معلومة

14: علم المناعة - علم الأحياء

14: علم المناعة - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

الفصل 14 BSC 3271 مخرجات التعلم

  • وصف المستويات الثلاثة للحماية المناعية ، بما في ذلك المكونات الرئيسية ، وما إذا كانت محددة أم غير محددة.
  • وصف "وظائف" العدلات والضامة (مغطاة في محاضرة ، ولكن ليس صراحة في الكتاب) وكذلك دور البلعمات بشكل عام.
  • وصف عملية البلعمة ، بما في ذلك أدوار البلعمة ، والليزوزوم ، والبلعمة.
  • اشرح دور الأوبسونين في البلعمة.
  • وصف المستقبلات الشبيهة بـ Toll وعملها فيما يتعلق بالأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (المعروفة أيضًا باسم MAMPs).
  • صف ال جنرال لواء آلية عمل وأهداف الإنترفيرون والتكملة.
  • اشرح عملية إنتاج الحمى ، بما في ذلك دور البيروجينات وما تحت المهاد.
  • توفر ثلاث فوائد للحمى في مكافحة العدوى.
  • تحديد المستضد.
  • يميز بين المناعة الطبيعية / الاصطناعية والمناعة السلبية / النشطة.
  • قارن وقارن بين الاستجابات المناعية الخلطية والخلوية المحددة ، بما في ذلك الخلايا المعنية والأهداف.
  • اشرح مفهوم الانتقاء النسيلي في تطور الخلايا الليمفاوية.
  • اشرح أغراض مجمعي التوافق النسيجي الرئيسيين (MHC I ، MHC II).
  • وصف التأثيرات المناعية المحتملة للأجسام المضادة على المستضدات الحرة أو مسببات الأمراض أو الخلايا غير الطبيعية.
  • حدد الأنواع المختلفة من الأجسام المضادة وأدوارها الرئيسية في الاستجابة المناعية.
  • تحديد خلية تقديم المستضد (APC).
  • وصف تنشيط الخلايا البائية بواسطة الخلايا التائية المساعدة ، بما في ذلك أدوار الضامة (أو غيرها من الخلايا المُقدّمة للمستضد) ، معقد التوافق النسيجي الكبير الثاني ، ومستضد ، وخلايا البلازما ، وخلايا الذاكرة.
  • وصف الاستجابات المناعية الأولية والثانوية ، بما في ذلك الغلوبولين المناعي الذي يسود خلال كل منهما.
  • اشرح (رسم بياني) التفاعلات بين الخلايا المناعية والبروتينات المشاركة في التعرف على المستضدات الأجنبية وإزالتها من الجسم.
  • وصف الوظائف المختلفة لخلايا CD4 (المساعد T) وخلايا CD8 (T السامة للخلايا).
  • وصف المبدأ المناعي وراء التطعيم.
  • أعط أصل مصطلح التطعيم.
  • اشرح مفهوم مناعة القطيع.
  • وصف أنواع اللقاح وإعطاء إيجابيات وسلبيات كل نوع.
  • التعرف على لقاحات التيتانوس ، انفلونزا المستدمية (هب) ، العقدية الرئوية (المكورات الرئوية) ، فيروس الأنفلونزا، و فيروس الحماق النطاقي كوحدة فرعية أو معطلة أو موهنة أو ذيفانية.
  • اشرح ماهية مضادات السموم ومضادات السموم والمصل المضاد وقدم أمثلة على الحالات الطبية التي يمكن استخدام كل منها.
  • اشرح كيف تغير عدد المستضدات في اللقاحات بمرور الوقت ولماذا لا يؤدي التطعيم إلى "زيادة الحمل" على أجهزة المناعة لدى الأطفال

الصورة المصغرة: "بكتيريا الجمرة الخبيثة (الخضراء) التي تبتلعها خلية الجهاز المناعي" بواسطة ZEISS Microscopy مرخصة بموجب CC BY-NC-ND 2.0


منظور بيولوجيا الأنسجة على الضامة

البلاعم هي مكونات أساسية لأنسجة الثدييات. على الرغم من أن الضامة معروفة تاريخياً بوظيفتها في الدفاع عن العائل والتخلص من الخلايا المبرمجة ، إلا أن البلاعم أصبحت الآن معروفة بشكل متزايد على أنها تخدم العديد من الأدوار في تطوير الأنسجة والتوازن والإصلاح. بالإضافة إلى ذلك ، تمتلك الضامة المقيمة في الأنسجة العديد من الخصائص الوظيفية الخاصة بالأنسجة ، والتي تعد انعكاسًا لبرامج التعبير الجيني المتميزة. نناقش هنا وجهات النظر الناشئة لبيولوجيا البلاعم من المنظورات التطورية والتنموية والمتجانسة.


الجزء 2: عرض مستضد وخلايا شجيرية

00: 00: 01.00 مرحبًا ، Ira Mellman مرة أخرى من Genentech. أود أن أكمل مناقشتنا
00: 00: 05.24 لبيولوجيا الخلية للاستجابة المناعية ، هذه المرة بالتحديد
00: 00: 09.22 مشكلة عرض المستضد ودور الخلايا المتغصنة
00: 00: 13.17 في ربط جانبي الاستجابة المناعية
00: 00: 16.06 التي ناقشناها بالفعل ، المناعة الفطرية والحصانة التكيفية.
00: 00: 19.00 تم اكتشاف المناعة الفطرية بواسطة Metchnikoff
00: 00: 21.29 والمناعة التكيفية من قبل إيرليش منذ حوالي 100 عام.
00: 00: 25.00 الآن لكي تقوم الخلايا التائية بعملها في مساعدة الخلايا البائية على الاستجابة
00: 00: 31.15 صنع الأجسام المضادة وأيضًا بالمساعدة في قتل الخلايا المصابة بالفيروس وأنواع أخرى من مسببات الأمراض ،
00: 00: 37.13 هم أنفسهم يحتاجون إلى قدر كبير من المساعدة التي يتم توفيرها
00: 00: 43.03 بواسطة ما يسمى بخلايا تقديم المستضد أو APCs. الآن الاعتراف بالخلية التائية
00: 00: 49.17 لا تؤدي مستقبلات أهدافها بالضرورة إلى قتل الخلايا.
00: 00: 55.00 في الحقيقة هذا تفاعل يجب أن يحدث لتوليد رقم كاف
00: 01: 00.01 من الخلايا التائية للتوسط في الاستجابة المناعية في المقام الأول. لذا فإن الإشارة
00: 01: 04.01 الذي يرسله مستقبل الخلايا التائية إلى الخلية التائية نتيجة لذلك
00: 01: 08.22 رؤية الرابط الخاص بها يعمل على تنشيط الخلية ليس فقط للقتل ولكن أيضًا للتمييز
00: 01: 16.21 وقسم مرة أخرى اعتمادًا على نوع الخلية التائية التي تصادف وجودها.
00: 01: 20.00 هذه الأنواع من الإشارات مع أنواع أخرى من الإشارات التي توفرها أنواع أخرى من الإشارات
00: 01: 25.07 بروتينات غشائية يشار إليها بجزيئات التحفيز المشترك ،
00: 01: 28.21 يتم توفيرها من خلال فئة من الخلايا يشار إليها باسم الخلايا المقدمة للمستضد أو الخلايا العارضة للمستضد.
00: 01: 35.00 الآن كما استعرضنا في المحاضرة الأخيرة ، ترى مستقبلات الخلايا التائية نوعين مختلفين
00: 01: 40.29 من الببتيدات ، الببتيدات المرتبطة إما بجزيئات MHC من الدرجة الثانية أو الببتيدات المرتبطة
00: 01: 46.09 لجزيئات الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير. خلايا CD8 T تتعرف على جزيئات الفئة الأولى ،
00: 01: 51.16 خلايا CD4 T تتعرف على جزيئات الفئة الثانية. هذا أمر بنيوي
00: 01: 56.20 تمثيل لكيفية حدوث التعرف على معقدات الببتيد معقد التوافق النسيجي الكبير بواسطة مستقبلات الخلايا التائية.
00: 02: 04.00 هنا في المستوى العلوي ترى مستقبل الخلايا التائية نفسها ،
00: 02: 07.07 أهم عنصري التعرف على المستضد ، سلسلة ألفا وسلسلة بيتا ،
00: 02: 12.00 التي تشكل معقدًا تم تكييفه خصيصًا للتعرف على الببتيد المعين
00: 02: 17.03 مرتبط بجزيء معين من معقد التوافق النسيجي الكبير ، لذا يمكنك هنا رؤية الببتيد ،
00: 02: 21.04 والتي عادة ما يتراوح طولها من 9 إلى 10 أو أكثر من الأحماض الأمينية ،
00: 02: 26.21 محتضن داخل شق ربط ببتيد محدد جدًا موجود في هذه الحالة في جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الأولى
00: 02: 34.00 التي يتم التعبير عنها بواسطة الخلية المقدمة للمستضد التي تعبر بدورها عن مولد الضد من
00: 02: 39.18 الذي اشتُق منه هذا الببتيد المعين. لكي يعمل هذا النظام ،
00: 02: 43.23 يجب تضخيمه واختياره وتضخيم الخلايا التائية
00: 02: 48.11 ويجب أن يتم اختياره ويجب أن ينضج التقارب بهذه الطريقة
00: 02: 51.28 يمكنهم اكتشاف الببتيدات الخاصة بهم مع تقارب أعلى وأعلى
00: 02: 55.14 باستمرار مرة أخرى في نحت مستقبلات الخلايا التائية هذه. تنتج الآن
00: 03: 00.23 مركب الببتيد MHC ، والذي من الواضح أنه مفتاح لهذه العملية برمتها
00: 03: 04.00 هي وظيفة لخلية تقديم المستضد. الآن كيف تقوم خلية تقديم المستضد بهذا؟
00: 03: 10.27 لقد تحدثنا بالفعل عن حقيقة أن هناك كلا من الصف الأول والصف الثاني
00: 03: 15.28 مسار معتمد أو مسار مقيد لعرض مولد الضد.
00: 03: 21.00 تم تكييف مسار الصنف II في الغالب لعرض تلك الجزيئات
00: 03: 26.27 مشتق من مسببات الأمراض خارج الخلية مثل البكتيريا أو البروتينات خارج الخلية ،
00: 03: 33.11 سموم ، أيا كان ما تطلقه البكتيريا. حتى في تلك الحالات ما يحدث
00: 03: 38.16 كما ناقشنا بالفعل في حالة الخلايا البائية ، ترتبط المستضدات بالسطح
00: 03: 42.26 للخلية ، تؤخذ الخلايا العارضة للمستضد وترسب
00: 03: 47.16 داخل الحويصلات الداخلية داخل السيتوبلازم في APC.
00: 03: 53.11 هنا يتم الكشف عن المستضدات ، وتفكيكها ، وفي النهاية تتحلل إلى ببتيدات
00: 03: 59.04 التي يتم تحميلها أيضًا في الحويصلات الداخلية على جزيئات الفئة الثانية نفسها.
00: 04: 03.00 الآن كيف تصل جزيئات الفئة الثانية إلى هناك قصة رائعة إلى حد ما
00: 04: 08.01 قطعة رائعة من بيولوجيا الخلية وحركة الأغشية في حد ذاتها.
00: 04: 11.00 جزيئات الصنف الثاني عبارة عن بروتينات غشائية ومثل جميع بروتينات الغشاء الأخرى تقريبًا
00: 04: 15.27 يبدأون حياتهم على مستوى الشبكة الإندوبلازمية الخشنة ،
00: 04: 19.05 حيث يتم تصنيعها وإدخالها عبر غشاء ER
00: 04: 23.00 وتم تجميعها مع مرافق يسمى السلسلة الثابتة في ER
00: 04: 28.04 يتم نقلها بعد ذلك بعد التجميع
00: 04: 32.06 الشبكة الإندوبلازمية في رابطة الدول المستقلة ، من خلال مكدس جولجي ، تظهر في
00: 04: 37.13 عبر الجانب من مجمع جولجي ولكن على عكس البروتينات المخصصة لها
00: 04: 44.10 إفراز أو مقدر لإدخاله في غشاء البلازما ،
00: 04: 48.02 يتم تحويل جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من هذا المسار الإفرازي التأسيسي وبدلاً من ذلك
00: 04: 52.28 تؤخذ إلى حجرة الالتقام حيث تتم إزالة السلسلة الثابتة
00: 04: 57.15 وسنعود إلى ذلك بعد قليل ، وسيصبح جزيء الصنف II متاحًا
00: 05: 01.11 للببتيدات التي يمكن اشتقاقها من مولد الضد الوارد.
00: 05: 05.17 بعد ارتباط الببتيد بجزيء الصنف الثاني ، يتم نقل هذا المركب إلى سطح الخلية
00: 05: 11.15 حيث يمكن التعرف عليه الآن بواسطة خلايا CD4 + T.
00: 05: 16.00 الآن مسار الصنف الأول حيث ناقشنا الخدمات في الغالب تلك المستضدات
00: 05: 21.24 التي يتم توليفها ذاتيًا بواسطة خلية معينة. هذا بالطبع يمكن أن يشمل
00: 05: 28.01 أي بروتين غشائي أو بروتين عصاري خلوي يتم تصنيعه على شكل a
00: 05: 33.01 نتيجة العدوى الفيروسية. لذلك في حالة بروتينات العصارة الخلوية ، يتم تصنيع هذه البروتينات ،
00: 05: 39.06 منتشر في كل مكان ، متحلل في العصارة الخلوية بواسطة البروتينات والببتيدات
00: 05: 43.25 التي يتم إنتاجها بواسطة البروتينات تم نقلها إلى ER ، حيث يتم ربطها بعد ذلك
00: 05: 48.07 إلى جزيئات الفئة الأولى التي يتم نقلها مرة أخرى من ER إلى golgi
00: 05: 52.05 ولكن الآن بدلاً من الذهاب إلى حجرة الالتقام ،
00: 05: 55.00 بدلاً من ذلك تذهب جزيئات الصنف I مباشرة إلى سطح الخلية. الآن جميع الخلايا العارضة للمستضد
00: 06: 00.20 لم يتم إنشاؤها على قدم المساواة. هناك هواة وهناك محترفون.
00: 06: 04.00 يمكن للهواة أن يجعلوا الصنف الأول يستجيب في معظم الحالات ، لأن معقد التوافق النسيجي الكبير من الصنف الأول
00: 06: 10.23 يتم التعبير عنها فعليًا من خلال جميع الخلايا المنواة في الجسم وبالتالي تقريبًا
00: 06: 15.09 جميع الخلايا ذات الأنوية محمية من قبل الجهاز المناعي ضد العدوى
00: 06: 19.22 بواسطة الفيروسات ، وهذا أمر جيد. من ناحية أخرى ، فإن نظام MHC class II
00: 06: 24.20 يتم تصنيعه والتعبير عنه فقط بواسطة عدد محدود نسبيًا من الخلايا
00: 06: 29.14 في الجسم. في معظم الحالات تعد خلايانا خلايا متخصصة في جهاز المناعة
00: 06: 35.05 الخلايا البائية ، الضامة ، والأهم من ذلك الخلايا المتغصنة
00: 06: 39.23 التي ذكرناها سابقًا. الآن الخلايا المتغصنة مميزة حقًا
00: 06: 43.24 وفي الحقيقة هم محترفون. هم تايجر وودز
00: 06: 48.05 من الكون الخلوي المقدم للمستضد. لماذا ا؟ لأنهم إلى حد بعيد الأكثر كفاءة.
00: 06: 54.14 يمكنهم التقاط كميات لا معنى لها وغير موجودة تقريبًا من المستضدات
00: 06: 58.22 وتحويل تلك المستضدات إلى ببتيدات صغيرة يمكنها تحفيز استجابات الخلايا التائية. يملكون
00: 07: 05.28 القدرة الفريدة على التقاط مولد الضد منها
00: 07: 10.17 في أي مكان يتم فيه إدخال المستضد في الجسم لأول مرة ،
00: 07: 14.12 سواء في الجلد أو في الرئة أو في الأمعاء أينما تم التقاط المستضد
00: 07: 19.07 وبعد ذلك ، لا يُترك ببساطة للنقل السلبي عبر الأوعية اللمفاوية للعودة إلى العقد الليمفاوية ،
00: 07: 25.05 ولكن بدلاً من ذلك يتم تكييف هذه الخلايا لشحذ اللمفاويات وتكوين خط نحل مباشرة
00: 07: 30.10 في العقد الليمفاوية حيث يمكن للخلايا المتغصنة أن تجد تراكمًا ضخمًا
00: 07: 35.29 من كل من الخلايا اللمفاوية التائية والخلايا اللمفاوية البائية وتساعد على حدوث الأحداث المنشطة.
00: 07: 42.12 ولعل الأهم من ذلك أن الخلايا المتغصنة هي الخلايا الوحيدة في جهاز المناعة ،
00: 07: 47.13 الخلية الوحيدة التي تقدم المستضد التي يمكنها بالفعل بدء نوع مولد الضد المحدد
00: 07: 51.10 استجابة مناعية. بمعنى آخر ، قبل ظهور أول مستضدات من النوع
00: 08: 00.15 قادمًا قبل إصابتك بأول إصابة بالإنفلونزا
00: 08: 05.12 قد يكون لديك خلايا تي قادرة على الاستجابة لفيروس الأنفلونزا ،
00: 08: 09.00 لكنهم ساذجون ، لا يعرفون حقًا ماذا يفعلون. يمكن فقط للخلية التغصنية أن تستيقظ
00: 08: 14.16 لهم. إذا قمت بحذف الخلايا التغصنية من الماوس باستخدام مجموعة متنوعة
00: 08: 20.07 بالضربة القاضية الجينية ، تجد أن تلك الفئران غير قادرة تمامًا تقريبًا
00: 08: 24.12 تصاعد الاستجابات المناعية النوعية للمستضد. لماذا ا؟ لأن فقط
00: 08: 29.08 يمكن للخلية التغصنية أن تقدم مستضدًا بمستوى كافٍ من الكفاءة ومع
00: 08: 36.27 مقدار كافٍ من التحفيز المقدم للخلية التائية لإيقاظ الخلية التائية
00: 08: 41.29 واستمر في استجابة الخلايا التائية. الآن الجانب الآخر من العملة هنا على الرغم من
00: 08: 48.02 هي مسألة التسامح بمعنى تذكر إحدى القدرات الأساسية
00: 08: 54.03 من الجهاز المناعي أن يكون قادرًا على تكوين استجابات سامة للخلايا
00: 09: 00.03 استجابات وقائية لغزو مسببات الأمراض ، ولكن تقليلها إلى حد ما
00: 09: 05.01 إذا لم يتم تجنب المكونات المدمرة تمامًا التي تتعارض مباشرة مع المستضدات الذاتية
00: 09: 12.00 بعبارة أخرى أنسجتنا وأنفسنا. تلعب الخلايا المتغصنة دورًا رئيسيًا أيضًا
00: 09: 17.09 لضمان أن جهاز المناعة لدينا يحافظ على تحمل المستضدات الذاتية
00: 09: 22.21 وسنعود في النهاية لمناقشة بعض الأفكار الأكثر حداثة
00: 09: 27.21 كيف نعتقد أن هذا يحدث. الآن على الرغم من أن الأكثر أهمية
00: 09: 33.02 عنصر مفاهيمي رئيسي لكيفية عمل نظام الخلية التغصنية
00: 09: 37.16 ولماذا تلعب الخلايا المتغصنة دورًا مهمًا جدًا في ربط الخلايا الفطرية
00: 09: 42.27 الاستجابة التكيفية هي أنه مثل خلايا الاستجابة الفطرية ، الاستجابة المناعية الفطرية ،
00: 09: 48.13 يمكن للخلايا المتغصنة الاستجابة لنفس الأنواع من الإشارات الميكروبية بالضبط
00: 09: 52.12 كما تفعل الضامة. مرة أخرى ، بحكم حقيقة أنهم يعبرون عنها
00: 09: 57.07 نفس فئات المستقبلات الشبيهة بالرسائل التي تقوم بها البلاعم ، ولكن بدلاً من أقل من
00: 10: 02.28 معظم الظروف تنبعث منها مركبات سامة للخلايا نتيجة لذلك ،
00: 10: 07.01 يقومون بتحويل المعلومات وظهور مسببات الأمراض الميكروبية
00: 10: 14.05 الدخول إلى النظام بلغة الببتيد التي يمكن أن تفهمها الخلايا التائية ،
00:10: 19.08 بذلك يربط تفعيل الاستجابة التكيفية
00: 10: 25.09 لتنشيط الاستجابة الفطرية. ثم كما أذكر بالكلمات ،
00: 10: 30.18 كما ترون هنا ، تلعب الخلايا المتغصنة هذا الرابط المفقود المهم حقًا
00: 10: 35.21 التي تربط بشكل وثيق المناعة الفطرية باستجابة المناعة التكيفية
00: 10: 41.04 للإشارات الفطرية وتحويل تلك الإشارات إلى لغة الاستجابة المناعية التكيفية.
00: 10: 47.00 الآن هذا مفهوم جديد نسبيًا وبالتأكيد ليس قريبًا
00: 10: 54.13 قديم يعني 100 عام ، كأول اكتشاف للاستجابة التكيفية
00: 11: 00.14 والاستجابة الفطرية. استغرق الأمر ما يقرب من 80 إلى 100 عام لمعرفة ذلك حقًا ،
00: 11: 05.26 وهذا ما فعله هذا الرجل بلا لحية ، رالف شتاينمان ،
00: 11: 10.20 الذين عملوا في جامعة روكفلر وكان حقًا من بين الأوائل
00: 11: 14.23 لتقدير أن الخلايا التغصنية لها هذا الدور الرائع في القدرة على امتلاك عنصر حاسم
00: 11: 23.15 في ربط الاستجابات الفطرية والتكيفية بكونها قوية جدًا ومميزة جدًا
00: 11: 29.23 وهم بارعون جدًا في توليد استجابات الخلايا التائية استجابةً لمولدات المضادات
00: 11: 37.05 واستجابة لمواد مساعدة أو منتجات جرثومية. الآن المنطق الأساسي لـ
00: 11: 42.11 يظهر هنا نظام الخلايا التغصنية ، وهذا غني ومعقد بشكل مذهل
00: 11: 46.23 لكن في الواقع مفهوم تمامًا. الفكرة هي كما يلي ، الخلايا المتغصنة موجودة
00: 11: 52.22 كحراس غير ناضجين في مجموعة متنوعة من الأنسجة المحيطية ، في الواقع جميع الأنسجة المحيطية لدينا
00: 11: 58.05 تحتوي على خلايا شجيرية. نحن هنا ننظر إلى الجلد ، في البشرة ،
00: 12: 02.02 حيث يتم إقحام الخلايا المتغصنة في مستويات مختلفة في الجلد ،
00: 12: 06.27 الأكثر إثارة للاهتمام في البشرة نفسها حيث توجد هذه الخلايا النجمية الطويلة
00: 12: 12.00 يتم إقحامها بين الخلايا الكيراتينية الأكثر عددًا بكثير. في الواقع ، حقيقة أن هذه الخلايا المتغصنة
00: 12: 19.18 الموجودة في الجلد هي في الواقع ملاحظة قديمة إلى حد ما قام بها Paul Langerhans
00: 12: 25.15 أيضًا كان مسؤولاً عن التعرف على جزر لانجرهانز في البنكرياس لأول مرة ،
00: 12: 31.07 لكن لانجرهانز لم يكن يعرف ما تفعله هذه الخلايا ، لكنه بالفعل حدد أنها كانت هناك.
00: 12: 36.01 نحن نعلم الآن أنها موجودة في الجلد لأغراض مراقبة المناعة.
00: 12: 42.02 إنهم موجودون لالتقاط المستضدات الواردة ، لالتقاط مسببات الأمراض الواردة ،
00: 12: 47.18 وبعد أن يحدث هذا الالتقاط يهاجرون من الجلد ويدخلون إلى الأوعية اللمفاوية ،
00: 12: 52.28 وفي النهاية كما ذكرت سابقًا تجد طريقها إلى الأعضاء اللمفاوية
00: 12: 58.26 حيث بدأوا الآن أيضًا في الإقحام مع الخلايا الليمفاوية T والخلايا B.
00: 13: 06.00 الآن بحلول الوقت الذي يصلون فيه إلى الأعضاء اللمفاوية في معظم الظروف ،
00: 13: 10.24 تتغير هذه الخلايا التغصنية في خصائصها وتصبح ناضجة.
00: 13: 16.21 تبين أن الفرق بين الخلية غير الناضجة والخلية الناضجة هو المفتاح
00: 13: 21.25 في فهم ما يحدث بالضبط وسنصل إلى ذلك بعد قليل.
00: 13: 26.00 تختلف الخلايا التغصنية غير الناضجة والخلايا المتغصنة الناضجة عن بعضها البعض
00: 13: 31.17 في بعض الطرق المهمة جدًا. تظهر هنا الخلايا المتغصنة غير الناضجة
00: 13: 36.05 في صورة التألق المناعي. ما تراه هو أن جميع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير ،
00: 13: 40.24 خاصة جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية التي يتم التعبير عنها بواسطة
00: 13: 43.28 يتم عزل الخلايا المتغصنة غير الناضجة داخل الخلية في الجسيمات الحالة والداخلية المتأخرة.
00: 13: 50.00 هم ليسوا على السطح ، ونتيجة لذلك فإن هذه البلدان النامية غير الناضجة تتحدث نسبيًا
00: 13: 57.08 غير قادر على تحفيز الخلايا التائية. بالإضافة إلى أنها لا تعبر عن التحفيز المشترك
00: 14: 02.27 جزيئات فقيرة جدًا في إفراز السيتوكينات وهي كذلك
00: 14: 07.03 غير متحركة نسبيًا ، ونتيجة لذلك فهي ضعيفة جدًا في تحفيز الخلايا التائية.
00: 14: 12.20 لكن ما يجيدونه هو تراكم المستضد.لذلك نحن ننظر إلى هؤلاء
00: 14: 16.15 خلايا مثل الحراس الذين هم أول الخلايا التي تواجه مستضدًا في المحيط
00:14: 20.18 ثم نتيجة لاكتشاف المستضد وأيضًا القدرة
00: 14: 27.09 للكشف عن الإشارات الفطرية المتضمنة أو المشفرة في تلك المستضدات
00: 14: 32.06 عبر مستقبلات تشبه Toll ومستقبلات المنتجات الالتهابية الأخرى هذه
00: 14: 37.20 الخلايا المتغصنة تغير شكلها وتغير وظيفتها أيضًا
00: 14: 41.10 بشكل كبير ويمكن فعل ذلك في فترة زمنية قصيرة بشكل ملحوظ.
00: 14: 45.16 وجدنا أنه يلزم ساعات قليلة نسبيًا لتحويل خلية
00: 14: 51.14 تبدو هكذا لخلية تبدو مثل هذه ، خلية تمتد إلى الخارج بشكل هائل
00: 14: 57.00 التشعبات التي تمنحهم اسمهم ، والتي يتم الآن نقل كل من
00: 15: 01.12 فئة جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير التي كانت موجودة في الجسيمات الحالة على سطح الخلايا
00: 15: 06.11 وأيضًا تحفيز التعبير عن مجموعة متنوعة من الجزيئات المهمة الأخرى
00: 15: 11.14 مثل هذه الجزيئات التنشيطية الضرورية للتحفيز الأمثل للخلايا التائية.
00: 15: 18.26 لذا فإن الخلية المتغصنة الناضجة هي الخلية الأكثر كفاءة في عرض المستضد
00: 15: 24.00 وتحفيز المستضد. هذا انعكاس من غير الناضج إلى الدولة الناضجة
00: 15: 28.27 يرتبط ارتباطًا وثيقًا بحقيقة أن الخلية المتغصنة غير الناضجة تعبر عن ذلك
00: 15: 34.14 هذه المستقبلات الشبيهة بالرموز. لولا هذه الحقيقة ، لا لحقيقة ذلك
00: 15: 39.07 هذه الخلايا ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالاستجابة التكيفية
00: 15: 42.22 لديها أيضًا القدرة على الاستجابة لأهم و
00: 15: 47.24 العنصر الأولي للاستجابة الفطرية لن يكون لدينا هذا الارتباط. لذلك هو في الواقع
00: 15: 54.14 النضج الذي يفعل ذلك. الآن كعلماء بيولوجيا الخلية مهتمون بحركة الأغشية
00: 15: 58.19 لقد كنا مهتمين جدًا على مر السنين مثل العديد من المجموعات الأخرى
00: 16: 02.16 في محاولة لفهم المسؤول عن هذا التشكل الدرامي
تغيير 00: 16: 07.00 الذي تظهره الخلايا التغصنية وكيف ترتبط بالوظيفة
00: 16: 11.18 من هذه الخلايا وكيفية ارتباط هذه الوظائف بالتحكم العام
00:16: 15.18 للاستجابة المناعية. إذاً هنا على اليسار تنظر إلى رسم تخطيطي
00: 16: 20.09 من النمط الظاهري لحركة الغشاء إذا رغبت في ذلك من خلية شجيرية غير ناضجة.
00: 16: 25.07 هذه خلايا شديدة الالتقام ، تستهلك الكثير من المستضد
00: 16: 29.20 بواسطة مجموعة متنوعة من آليات الالتقام الخلوي ، تأتي هذه المستضدات من
00: 16: 33.25 بالخارج ، يجدون طريقهم إلى الجسيمات الداخلية وأخيرًا إلى الجسيمات الحالة
00: 16: 37.13 حيث تجلس بشكل ملحوظ على عكس معظم الخلايا الأخرى التي تتحلل
00: 16: 41.20 بروتينات وأحماض نووية ودهون وكربوهيدرات بسرعة كبيرة
00: 16: 46.04 التي تجعلها في الجسيمات الحالة في الخلايا المتغصنة غير الناضجة ، المستضد الذي يدخل الجسيمات الحالة
00: 16: 52.24 محمي ومحمي من التدهور. في نفس الوقت،
00: 16: 57.24 هذه الخلايا تصنع عددًا كبيرًا من جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير ، وخاصة جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية
00: 17: 03.17 وبدلاً من نقلهم إلى سطح الخلية حيث يجلسون ،
00: 17: 07.26 وهو ما يحدث في معظم الخلايا الأخرى ، والآن تستهدف هذه الجزيئات أيضًا الجسيمات الحالة
00: 17: 12.23 ولكن في الأساس لم يحدث شيء ، جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير موجودة هناك ، والمستضد يجلس هناك ،
00: 17: 17.10 قليل من التحلل ، قليل من تحميل الببتيد على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير
00: 17: 22.12 ولكن في الحقيقة لا يحدث الكثير حتى تتعرض هذه الخلايا لـ TLR ، وهو مركب ترابطي مُستقبل شبيه بالرصاص.
00: 17: 31.26 بمعنى آخر ، أحد الأنماط الجزيئية المحفوظة المحفوظة
00: 17: 36.13 من ميكروب إلى ميكروب ، ثم يبدأ كل شيء في التغير ويبدأ في التغير بسرعة كبيرة.
00: 17: 42.07 من أول الأشياء التي تحدث هو ذلك الالتقام الخلوي ، على الأقل العديد من الأشكال
00: 17: 47.27 يتم إيقاف الالتقام الخلوي إلى حد كبير جدًا ، وهذا يعكس
00: 17: 53.09 حقيقة أن هذه عائلة Rho من GTPases خاصة للجزيئات
00: 18: 00.06 Cdc42 بدلاً من التواجد في شكل نشط بشكل أساسي
00: 18: 06.06 تم إلغاء تنشيطه الآن وهو موجود ليس كنموذج GTP النشط ولكن بالأحرى نموذج الناتج المحلي الإجمالي غير النشط.
00: 18: 14.02 لذلك لا يتم قطع امتصاص المستضد تمامًا ولكنه يتضاءل.
00: 18: 17.15 الشيء التالي الذي يحدث هو أن جزيئات الصنف II المركبة حديثًا ،
00: 18: 21.18 بدلاً من أن يتم توجيهها بالكامل إلى الجسيمات الحالة يتم الآن أخذها من الجولجي إلى الجسيمات الداخلية
00: 18: 28.01 ومثل الخلايا الأخرى لأنواع الجزيئات الأخرى تستهدف سطح الخلية.
00: 18: 33.06 هناك الكثير من الأسباب لذلك ، سنعود إلى أحد أهمها
00: 18: 37.01 في دقيقة واحدة ولكن الكثير منها له علاقة أيضًا بالتغيرات في عملية التمثيل الغذائي
00: 18: 43.02 من هذا الصنف الثاني المرتبط بالمرافق المشار إليه بالسلسلة الثابتة. طالما
00: 18: 48.06 كجزيئات من الدرجة الثانية مرتبطة بالسلسلة الثابتة لجزيء الصنف الثاني
00: 18: 52.17 يؤخذ إلى الجسيمات الحالة. إذا تمت إزالة السلسلة الثابتة ، يمكن لجزيء الفئة الثانية
00: 18: 57.22 انتقل الآن إلى سطح الخلية. يحدث هذا لعدة أسباب ،
00: 19: 02.06 ليس أقلها بسبب التنظيم السفلي لمضاد البروتيز
00: 19: 06.13 يسمى cystatin c ، والذي يوقف عمل الإنزيم المحلّل للبروتين المسؤول عادةً
00: 19: 12.01 لإفساد هذه السلسلة الثابتة. في الواقع ، يتم تنشيط الجسيمات الحالة
00: 19: 17.27 تمامًا في هذه الحالة لأسباب متنوعة ، ربما يكون أحد أكثرها
00: 19: 23.06 المثير للاهتمام هو تنشيط تحمض الليزوزومات. عادة
00: 19: 28.16 الليزوزومات عبارة عن حويصلات حمضية ، كما أخبرنا Metchnikoff لأول مرة ، ولكن في الخلايا المتغصنة غير الناضجة
00: 19: 34.26 فهي أقل حمضية مما يجب أن تكون عليه. تم وصف سبب ذلك
00: 19: 39.22 على مدى العامين أو الثلاثة أعوام الماضية على أنها تعكس حدثين رئيسيين.
00: 19: 44.04 أحدهما ، مضخة البروتون الفراغية أو قاعدة ATPase اللازمة لتحريك البروتونات
00: 19: 50.27 من العصارة الخلوية إلى تجويف الليزوزوم وبالتالي ينخفض ​​الرقم الهيدروجيني ،
00: 19: 56.01 غير نشط في الخلية المتغصنة غير الناضجة. نتيجة النضج ،
00: 20: 00.24 كنتيجة لتحفيز TLR ، مضخة البروتون هذه
يتم تنشيط 00: 20: 07.00 عن طريق تشغيل عملية التجميع ، مما يسمح الآن بالبروتونات
00: 20: 12.14 ليتم نقلها من العصارة الخلوية إلى التجويف الليزوزومي
00: 20: 16.05 في مقابل التحلل المائي لـ ATP وبالتالي تحميض الجزء الداخلي من الليزوزوم.
00: 20: 22.10 كما وجد سيباستيان أميجورينا في باريس ذلك في بعض النواحي مثل
00: 20: 26.21 الضامة ، الخلايا المتغصنة قادرة بالفعل على توليد نشطة
00: 20: 30.27 أنواع الأكسجين ولكنها واحدة من أهم الميزات هنا
00: 20: 34.23 لا تقضي كثيرًا على العامل الممرض القادم بل تهدف إلى مزيد من التنظيم
00: 20: 39.11 قدرة الجسيمات الحالة والحويصلات البلعمية الواردة على تحمض لومنها ،
00: 20: 47.02 يؤكد مرة أخرى على مدى أهميته للخلية المتغصنة
00: 20: 51.21 للتأكد من أن الرقم الهيدروجيني للمقصورات المشاركة في عرض المستضد
00: 20: 56.14 ومعالجة المستضد منظمة بالفعل بعناية.
00: 21: 00.08 إذن هذه هي الطريقة التي يعمل بها ، ببساطة شديدة الأس الهيدروجيني الليزوزومي لـ
00: 21: 05.19 الخلايا المتغصنة غير الناضجة حمضية قليلاً ، لها درجة حموضة 5.5.
00: 21: 10.07 الأس الهيدروجيني الليزوزومي الموجود في عضيات الخلايا المتغصنة الناضجة
00: 21: 17.03 أكثر حمضية بوحدة أس هيدروجيني كاملة ، 4.5.
00: 21: 20.23 لا يبدو كثيرًا ولكن اتضح أن معظم الليزوزومات
00: 21: 24.15 البروتياز والإنزيمات المهينة للحمض النووي والإنزيمات المهينة للدهون
00: 21: 30.00 الموجودة في الجسيمات الحالة لها درجة حموضة مثالية للغاية
00: 21: 33.18 وهم في الحقيقة لا يعملون بشكل جيد ما لم يكن الرقم الهيدروجيني الذي يعملون فيه
00: 21: 38.08 أقل من الرقم الهيدروجيني 5 ، وبالتالي فإن عملية النضج تؤدي إلى انخفاض الرقم الهيدروجيني
00: 21: 43.24 من الرقم الهيدروجيني المرتفع جدًا للنشاط الأمثل للبروتياز الليزوزومي
00: 21: 48.17 إلى الرقم الهيدروجيني الذي أصبح الآن مناسبًا تمامًا ، يسمح تأثير القوالب الذهبية بذلك
00: 21: 54.03 البروتياز الليزوزومي للقيام بعملهم في المستويات المثلى المتزايدة
00: 21: 58.15 الكفاءة التي يمكن من خلالها إنشاء الببتيدات للارتباط
00: 22: 04.12 مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية. الآن هذا رسم تخطيطي سريع لكيفية عمل ذلك.
00: 22: 10.08 يمكنك هنا رؤية جزيء من الدرجة الثانية يبدأ حياته مرتبطًا
00: 22: 15.18 بالسلسلة الثابتة كما رأيت في المخططات السابقة ،
00: 22: 19.03 يتكون من بروتينين غشائيين ، سلسلة ألفا وسلسلة بيتا ،
00: 22: 23.08 هنا السلسلة الثابتة باللون الأخضر مع إشارة الاستهداف الليزوزومية.
00: 22: 28.00 تتحلل السلسلة الثابتة بسلسلة من الانقسامات المحللة للبروتين
00: 22: 31.26 أهمها يتوسطه إنزيم يسمى cathepsin s ،
00: 22: 36.19 وهو الأكثر شيوعًا في خلايا تقديم المستضد المهنية مثل الخلايا التغصنية.
00: 22: 43.24 هذا يزيل إشارة الاستهداف الليزوزومية من السلسلة الثابتة ،
00: 22: 49.27 ترك جزء صغير من السلسلة الثابتة يتم إزالته بسرعة
00: 22: 53.14 بفضل نشاط مرافق آخر مرتبط من الدرجة الثانية ،
00: 22: 57.26 ليست سلسلة ثابتة ، ولكن ما يسمى HLA-DM ،
00: 23: 00.28 الذي يزعزع استقرار تقارب جزء السلسلة الثابت المتبقي
00: 23: 05.04 للشق المرتبط بالببتيد لجزيء الصنف الثاني ،
00: 23: 09.03 السماح للببتيد بربط وإزاحة الببتيد المشتق من السلسلة الثابتة
00: 23: 16.24 وهذا المركب الببتيد MHC يمكن أن يرتفع إلى سطح الخلية.
00: 23: 21.19 لقد ذكرت من قبل سيستاتين سي ، وهو يعمل في هذه المرحلة عن طريق التثبيط
00: 23: 26.13 نشاط الكاتيبسين يبطئ الانقسام ويجعل الانقسام أقل كفاءة
00: 23: 32.16 من السلسلة الثابتة مما يجعل هذه الجزيئات أقل وصولاً إلى تحميل الببتيد.
00: 23: 38.15 في مخطط تدفق من حيث ما يعنيه هذا لحركة مرور الأغشية ،
00: 23: 43.05 المنبثق من مجمع جولجي هو مركب من الدرجة الثانية من السلسلة الثابتة ،
00: 23: 48.06 يدخل الجسيمات الداخلية وفي الخلايا المتغصنة غير الناضجة لا يحدث شيء
00: 23: 51.27 نظرًا لانخفاض مستوى الكاتيبسين ، يكون نشاط الكاتيبسين منخفضًا بسبب
00: 23: 58.17 نشاط السيستاتين سي مرتفع وكذلك الرقم الهيدروجيني لهذه الهياكل ليس هو الأمثل ،
00: 24: 04.17 وبدلاً من ذلك تذهب جزيئات الفئة الثانية هذه إلى الجسيمات الحالة. النضج يقلل
00: 24: 09.20 نشاط cystatin c ، يزيد نشاط cathepsin ويلعب دورًا في المساعدة
00: 24: 16.09 تنتقل جزيئات الفئة الثانية هذه إلى سطح الخلية. الآن الجزيئات
00: 24: 20.11 التي وصلت إلى الجسيمات الحالة موجودة وأيضًا طالما أن الخلية التغصنية
00: 24: 26.15 يظل غير ناضج ولم يحدث الكثير. هذا مقطع فيديو التقطته إيمي تشاو
00: 24: 32.28 في مختبرنا قبل بضع سنوات من جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير الذي تم ربطه
00: 24: 40.13 للبروتين الأخضر الفلوري في الخلايا المتغصنة غير الناضجة ، وماذا أنت
00: 24: 45.02 ينظرون إلى الجسيمات الحالة التي هي مجرد نوع من الارتداد ، بلا هدف
00: 24: 48.05 في هذه الخلايا غير الناضجة. لذلك كما ذكرت سابقًا ،
00: 24: 53.10 جزيئات الصنف الثاني موجودة ، المستضد موجود ولا يحدث شيء.
00: 24: 56.21 ولكن بعد وقت قصير جدًا من إضافة LPS إلى هذا النظام ، يجند لمستقبل يشبه Toll ،
00: 25: 02.29 تحديدًا TLR-4 ، تحصل على تأثير مختلف تمامًا. الآن ما يمكنك رؤيته
00: 25: 07.20 أن هذه الجسيمات تبدأ بإطلاق الأنابيب والجسيمات الحالة
00: 25: 13.17 يبدأ التراكم في نقطة صغيرة تستنفد كمية الدرجة الثانية
00: 25: 17.29 مرتبطة بهم ويمكنك أن تبدأ في رؤية الفئة الثانية تظهر على السطح
00: 25: 22.25 من الخلية ، كل هذه الأحداث تحدث بالفعل خلال فترة زمنية قصيرة
00: 25: 27.20 بضع ساعات. هذا مقطع فيديو يمكننا أن نتخيله فقط
00: 25: 31.24 حركة بعض هذه الأنابيب المشتقة من الليزوزوم من موقعها
00: 25: 35.10 تشكيل في الجسيمات الحالة إلى محيط الخلايا وأثناء ذهابي
00: 25: 39.04 لتوضيح ذلك لك ، هناك العديد من التقنيات الفيزيائية الحيوية التي يمكنك استخدامها
00: 25: 42.05 لإثبات أن هذه الأنابيب والحويصلات المشتقة منها سوف تفعل ذلك
00: 25: 45.22 يندمج جسديًا مع غشاء البلازما للخلية ، ليس فقط
00: 25: 50.15 جزيء MHC من الفئة II ، ولكن من الواضح أيضًا أن المستضد المرتبط به
00: 25: 55.28 نتيجة لحدث تحميل الببتيد الذي حدث
00: 26: 01.01 في الجسيم الحال في لحظة نضوج الخلايا المتغصنة.
00: 26: 05.08 تجري كل هذه الأحداث كما قلت في غضون ساعتين فقط
00: 26: 09.07 إذا انتظرت طوال الليل يمكنك الآن رؤية الخلايا المتغصنة الحية التي تشبه إلى حد كبير
00: 26: 14.29 الصور الثابتة التي عرضتها عليك سابقًا. هنا خلية بكل جزيئاتها من معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية
00: 26: 21.24 على السطح ، أصبحت الليزوزومات الآن ملطخة باللون الأحمر نظرًا لعدم وجود أي من GFP
00: 26: 26.14 أو جزيئات الصنف II المقترنة بالبروتين الفلوري الأخضر موجودة داخلها بعد الآن.
00: 26: 31.21 إذن ما يعنيه ذلك هو هنا ميزة أخرى غير متوقعة للنظام ،
00: 26: 38.21 وهو أن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية يمكنها الهروب من الجسيمات الحالة
00: 26: 43.21 لسطح الخلية المتفرعة ، من خلال مسار نشير إليه على أنه مسار النقل الرجعي.
00: 26: 49.26 يشير النقل المتقدم إلى ما يحدث عند الجزيئات
00: 26: 54.15 مثل المستضدات تأتي من الخارج عن طريق الالتقام الخلوي في الحيز الليزوزومي ،
00: 26: 59.14 رجوع يشير إلى ما يحدث عندما يخرجون. مرة أخرى ، هذا على الأرجح ،
00: 27: 04.06 أو من شبه المؤكد أن أقول ، عملية مدفوعة بالأنابيب الدقيقة ،
00: 27: 07.15 لكن الأبرز هو أنه يحدث على الإطلاق. وجهة نظرنا التقليدية
00: 27: 12.00 الجسيمات الحالة هو نوع من التلخيص هنا في هذا التمثيل المبكر للقرون الوسطى ،
00: 27: 16.19 حتى قبل Metchnikoff ، مما يدل على أنه لا مفر.
00: 27: 20.25 هذا هو العرض التقليدي على الأقل. البروتينات ، المستضدات ، أيا كانت الميكروبات ،
00: 27: 28.03 يتم تسليمها إلى الجسيمات الحالة وتدهورها ببساطة. لذلك لم نتوقع حقًا
00: 27: 34.12 أنه سيكون هناك مسار في أي مكان في بيولوجيا الخلية
00: 27: 39.12 الذي كان سيسمح لنا باستعادة أو السماح لخلية مثل خلية شجيرية
00: 27: 45.04 لاستعادة الجزيئات بطريقة انتقائية للغاية وفعالة للغاية
00: 27: 49.19 حتى يتمكنوا من الانتقال من هذا الجزء المتحلل إلى سطح الخلية.
00: 27: 54.00 الآن عندما يخرجون إلى السطح ، لماذا يبقون هناك؟
00: 27: 58.03 لماذا لا يعودون إلى الجسيمات الحالة عن طريق الالتقام الخلوي.
00: 28: 01.05 حسنًا ، قد تقول إن الالتقام الخلوي قد تم إيقافه ، وفي الواقع ، كما ذكرت سابقًا ،
00: 28: 05.22 إنه نتيجة لتنظيم الأشكال النشطة لعائلة Rho GTPases ،
00: 28: 11.29 مثل Cdc42 و Rac ، وكلها تشارك في تجميع الأكتين. لذا فإن الطبيعي
00: 28: 20.02 قدرة الخلايا المتغصنة غير الناضجة على التقاط المستضد بمثل هذه العمليات
00: 28: 24.11 كثرة الخلايا الكبيرة أو البلعمة ، وكلاهما مدفوع بقوة الأكتين
00: 28: 30.18 العمليات كما رأينا في الفيديو الأول متوقفة بالفعل. لكن امتصاص
00: 28: 36.18 عن طريق الالتقام الخلوي بواسطة حفر مغلفة بالكلاذرين ، وهي ناقلات حويصلية أصغر بكثير
00: 28: 43.23 يمكن تشكيلها بقطر يبلغ حوالي 0.2 ميكرون فقط ، على عكس
00: 28: 48.17 البلعمة ، والتي يمكن أن تكون بقطر واحد أو اثنين أو ثلاثة أو حتى خمسة ميكرون ،
00: 28: 52.24 يستمر هذا المسار. وبالفعل نحن نعلم أن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية
00: 28: 57.19 يمكن أن تدخل الخلايا ، وفي الواقع يمكن أن تدخل الخلايا المتغصنة عن طريق الكلاذرين بوساطة
00: 29: 03.00 الالتقام الخلوي. فلماذا لا تدخل جزيئات الفئة الثانية في الخلية الناضجة؟
00: 29: 11.27 يقودنا ذلك إلى سمة أساسية أخرى ناشئة لحركة مرور الأغشية ،
00: 29: 17.11 وهذا هو دور انتشار البروتين في السيطرة على الحركة
00: 29: 22.18 من بروتينات الغشاء من حجرة إلى أخرى. خلال آخر عدة
00: 29: 27.05 سنة ، أظهر عدد كبير من المحققين أن يوبيكويتين يلعب
00: 29: 32.21 دورًا حاسمًا في إرسال الإشارات ، إما أن يكون الالتقام الخلوي لمستقبلات الخلايا الداخلية
00: 29: 38.09 حفر مغلفة بالكلاترين و / أو قدرة تلك المستقبلات على مستوى الإندوسومات
00: 29: 44.08 يتم عزلها في هذه الهياكل ذات الشكل الغريب نوعًا ما
00: 29: 48.28 تسمى الأجسام متعددة الرؤوس. نعلم من أعمال سكوت إمبر وآخرين
00: 29: 54.09 على سبيل المثال عندما يتم تعديل يوبيكويتين أو البروتين الغشائي
00: 29: 59.12 تم تعديله بواسطة يوبيكويتين ، بعد التسليم أو عند التسليم إلى الحجرة داخل الجسم ،
00: 30: 04.19 يتم التقاط المزيد من البروتينات الغشائية المنتشرة
00: 30: 08.25 بواسطة الجسيم الداخلي المحبوس في هذه الحويصلات الداخلية الصغيرة بعد ذلك
00: 30: 14.07 يتم تسليمها إلى الجسيمات الداخلية المتأخرة وفي النهاية إلى الجسيمات الحالة حيث يمكنهم أخيرًا
00: 30: 20.22 تتحلل. يحدث هذا الآن في الخلايا المتغصنة لأنك إذا نظرت في الواقع
00: 30: 26.21 بالمجهر الإلكتروني في صورة التقطها الراحل مارك باييرت موضحة هنا
00: 30: 35.11 أن جزيئات الفئة الثانية غير موجودة على الغشاء المحدد للجسيمات الحالة ،
00: 30: 40.11 ولكن تم العثور عليها مرتبطة من الدرجة الأولى بهذه الحويصلات الداخلية.
00: 30: 46.09 الآن كانت هذه مفاجأة حقيقية ، مفاجأة مزدوجة لأننا فكرنا أكثر
00: 30: 51.15 أنه بالطبع لن يكون فقط كل ما يدخل في الجسيم الحال
00: 30: 56.06 متدهورة ، لكن بالتأكيد كل ما كان مرتبطًا بالجسم متعدد الحركات
00: 30: 59.24 سوف تتحلل بطريقة ما الخلايا المتغصنة وقد اكتشفت جزيئات الفئة الثانية ذلك.
00: 31: 05.20 الآن هذه هي الطريقة التي يعمل بها نظام يوبيكويتين ، وسأوضح لك الحل
00: 31: 10.21 لهذه المشكلة على الأقل الحل الأول للمشكلة. يوبيكويتين صغير
00: 31: 15.15 بروتين معروف الآن كنتيجة لسلسلة أو سلسلة من الأحداث
00: 31: 22.13 ليكون مرتبطًا تساهميًا بمجموعة متنوعة من المستقبلات المختلفة لكل من بروتينات العصارة الخلوية
00: 31: 29.02 وكذلك البروتينات الغشائية بحكم نشاط اثنين على الأقل من الحجم الكبير
00: 31: 34.19 عائلات مما يسمى E3 ligases التي تقع إما في عائلة HECT أو
00: 31: 40.11 عائلة RING ، تفاصيل هذا في الوقت الحالي ليست مهمة ،
00: 31: 44.10 ولكن المهم هو أن كلا من ليغازات E3 هذه يمكن أن تلصق جزيئات يوبيكويتين
00: 31: 49.16 عادة ما تكون متقبلات اللايسين على مجموعة متنوعة من البروتينات المختلفة.
00: 31: 54.04 الآن اتضح أنه من بين جميع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية التي كانت موجودة
00: 32: 00.26 متسلسلة حتى الآن هناك تنوع هائل من حيث التسلسلات
00: 32: 04.28 التي يجدها المرء في المجالات السيتوبلازمية لهذه الجزيئات
00: 32: 08.13 باستثناء بقايا ليسين واحد محفوظ موضح هنا في الموضع 4 في المجال السيتوبلازمي
00: 32: 16.13 من سلسلة بيتا لجزيء معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية. عندما جيونج سوك شين
00: 32: 21.06 وهي الآن في UCSF كعضو هيئة تدريس في مختبري ، لقد صنعت هذا
00: 32: 27.02 واعتقدوا كذلك أن gee إذا كان هناك مثل هذا المهم
00: 32: 31.21 وبقايا اللايسين المحفوظة جيدًا الموجودة في جزيئات الفئة الثانية ،
00: 32: 35.15 ربما تكون جزيئات الفئة الثانية عرضة للتواجد في كل مكان. وبالفعل ، ليس فقط
00: 32: 40.25 هل وجدت أنهم عرضة للتواجد في كل مكان ، ولكن هذا الانتشار
00: 32: 45.01 منظمة بشكل جيد. لذا ها أنت تبحث
00: 32: 50.09 في هلام SDS الذي تم إخضاعه لإجراء وضع العلامات على الجسم المضاد لطخة غربية
00: 32: 57.16 للكشف عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية سواء كانت منتشرة في كل مكان أو غير منتشرة في كل مكان.
00: 33: 03.29 هنا كما ترون في جزيئات الصنف الثاني من الخلايا المتغصنة غير الناضجة
00: 33: 07.26 في سلسلة بيتا منتشرة بشكل جيد ، ولكن مرة أخرى ، بعد وقت قصير من النضج
00: 33: 12.25 من هذه الخلايا عن طريق تحفيز نظام المستقبلات الشبيهة بـ Toll ،
00: 33: 16.20 تجد الآن أن جزيئات اليوبيكويتين هذه لم تعد موجودة في الفئة الثانية
00: 33: 22.18 نعتقد أنه لم يعد يتم إضافتهم بل الأهم
00: 33: 26.14 الخلاصة أنهم غير موجودين ، ولأنهم غير موجودين ،
00: 33: 30.03 يفتقرون الآن إلى القدرة على دخول الزنزانة والعزل
00: 33: 34.06 في الأجسام متعددة الخلايا وفي الجسيمات الحالة. لذا فإن المحصلة النهائية هي أن في
00: 33: 39.21 خلية شجيرية قصيرة لأنه لا يحدث التواجد في كل مكان ،
00: 33: 43.09 مجمعات الببتيد الجزيئية من معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية التي يتم استعادتها بالنقل الرجعي
00: 33: 49.16 من حجرة الليزوزومات إلى غشاء البلازما
00: 33: 53.19 لأنهم يفتقرون إلى المعلومات ، وهي جزيء يوبيكويتين
00: 33: 57.02 مرتبطة بالفئة الثانية التي تحدث في الخلايا التغصنية غير الناضجة.
00: 34: 00.23 يفتقرون إلى جزيء اليوبيكويتين ، ونتيجة لذلك فإن هذه المركبات الببتيدية من الدرجة الثانية
00: 34: 06.08 البقاء في المكان الذي يمكنهم فيه خدمة الجهاز المناعي على أفضل وجه
00: 34: 10.07 ويكون متاحًا للتعرف عليه بواسطة الخلايا التائية الإيجابية لـ Cd4.
00: 34: 14.09 وهذا ما يبدو عليه. تظهر الخلايا المتغصنة هنا باللون الأحمر
00: 34: 19.19 يمكن أن تتعقد مع عدد هائل من الخلايا التائية لأنها تعبر
00: 34: 24.29 في مثل هذه المستويات العالية من مجمعات الببتيد معقد التوافق النسيجي الكبير في حالة الفئة الثانية بسبب
00: 34: 31.06 لا يمكن استيعاب هذه المجمعات بعد النضج عن طريق الالتقام الخلوي.
00: 34: 37.12 الفصل الأول قصة مختلفة ، وأود أن أنتقل إلى ذلك الآن لأنه يوضح
00: 34: 43.07 جانب آخر من جوانب النظام هو سبب تميز الخلايا المتغصنة بالفعل ،
00: 34: 48.15 ليس فقط من حيث الدور الذي يلعبونه في الاستجابة المناعية ،
00: 34: 52.17 ولكن كيف يتم تحديد هذا الدور من خلال التعديلات ، في الواقع بعضها بالأحرى
00: 34: 57.28 تغييرات غير متوقعة في حركة الأغشية.
00: 35: 01.22 الآن الصف الأول كما أشرت بالفعل هو مسار بارع في الغالب
00: 35: 09.16 للتعامل مع المستضدات الذاتية. لذلك أفضل مثال يمكن أن أعطيه لكم
00: 35: 15.23 إذا كان لديك عدوى فيروس الأنفلونزا وخلايا طلائية في مجرى الهواء
00: 35: 23.19 مصابون بفيروس الأنفلونزا ، هذه الخلايا ستصنع
00: 35: 29.12 الكثير من البروتينات التي تم ترميزها بواسطة الفيروس. هذه البروتينات سوف تتحلل
00: 35: 34.22 في العصارة الخلوية ، مرة أخرى بعد حدوث انتشار في كل مكان ، سوف تتحلل
00: 35: 38.18 بواسطة البروتين في العصارة الخلوية ، الببتيدات الصغيرة المتولدة من
00: 35: 43.03 تلك البروتينات المنتشرة ثم تلك الببتيدات الصغيرة تنتقل
00: 35: 48.24 في تجويف الشبكة الإندوبلازمية بحكم نشاط
00: 35: 54.04 ناقل الببتيد الغشائي الرائع الذي يحركه ATP والمسمى TAP ، في الواقع TAP1 و TAP2.
00: 36: 03.06 لذلك يتم تحميل الببتيد الذي يدخل في ER على جزيئات من الدرجة الأولى
00: 36: 07.13 ثم يشقون طريقهم للخروج إلى سطح الخلية عن طريق المسار الإفرازي التأسيسي.
00: 36: 13.02 الآن هناك خلل في هذا المنطق. تذكر أني أخبرتك أن الخلايا المتغصنة فقط
00: 36: 17.08 يمكن أن يبدأ استجابة مناعية. وقد أخبرتك للتو أن الخلية المهيمنة ،
00: 36: 22.25 في الواقع ربما تكون الخلية الوحيدة المصابة بعد إصابتك بها
00: 36: 30.03 الأنفلونزا هي خلايا طلائية. كيف نحمي أنفسنا من
00: 36: 36.10 احتمالية عدم إصابة الخلية المتغصنة بالعدوى؟
00: 36: 39.00 الخلايا الظهارية غير قادرة على توليد استجابة قوية للخلايا التائية ،
00: 36: 43.10 فقط الخلايا المتغصنة هي القادرة على فعل ذلك ولكن الخلايا المتغصنة ليست مصابة ،
00: 36: 48.16 إنهم لا يصنعون بروتينات خاصة بفيروس الإنفلونزا. فكيف تفعل
00: 36: 54.13 هل تتعامل الخلايا المتغصنة مع هذا؟ يتعاملون معها من خلال تطويرها
00: 36: 57.26 نظام رائع لنقل الأغشية ،
00: 37: 03.00 والذي يشار إليه تقليديًا بالعرض التقديمي المتقاطع. حقا تم وصفه لأول مرة
00: 37: 07.08 بواسطة عالم المناعة مايك بيفان. هنا كان يعتقد أن يكون هذا هو الحال
00: 37: 12.04 أن المستضدات تأتي من الخارج بدلاً من تقييدها
00: 37: 16.29 إلى مسار MHC class II يمكن أن يتخطى وفي الواقع الوصول إلى مسار الفئة الأولى
00: 37: 23.00 وقم بذلك عن طريق الخروج بطريقة ما من نظام الليزوزوم الداخلي ،
00: 37: 27.03 الدخول في العصارة الخلوية وإمكانية الوصول إلى البروتينات الموجودة في كل مكان
00: 37: 32.06 نظام تدهور مسؤول أيضًا عن الخدمة
00: 37: 37.16 تلك المستضدات التي يتم تصنيعها داخليًا بواسطة الخلية. لذا فإن الببتيدات
00: 37: 43.20 يمكن أن يدخل هذا الشكل من هذه المستضدات المقدمة عبر تجويف ER
00: 37: 49.09 عبر مترجم TAP1 TAP2 ، يتم تحميلها على جزيئات الفئة الأولى
00: 37: 54.29 وبعد ذلك كما كنت أصف ، قم بإخراجها إلى سطح الخلية.
00: 37: 58.09 الطريقة التي من المحتمل أن تعمل بها هذه الطريقة في حالة الإصابة بالفيروسات
00: 38: 02.23 مرسوم هنا ، الخلايا المتغصنة غير الناضجة ستلتقط وتلتقط
00: 38: 08.27 تمامًا كما تقوم بلعمية أخرى بتحميل خلية مصابة بالفيروس تم قتلها
00: 38: 15.08 بسبب إصابته بالفيروس. خلايا ميتة ، خلايا موت الخلايا المبرمج ، خلايا نخرية
00: 38: 21.06 يمكن التعرف عليها بشكل جيد من خلال الخلايا المتغصنة ، والدخول في البلعمة ،
00: 38: 25.09 هذه الخلايا تتحلل ثم تستمد المستضدات من الخلية المصابة ،
00: 38: 30.00 الأهم من ذلك أن المستضدات المشفرة للفيروس تخرج الآن في العصارة الخلوية
00: 38: 35.04 ويمكن أن يتحلل من خلال نظام البروتينات ويظهر على السطح
00: 38: 39.23 للخلية المتغصنة على جزيئات الصنف الأول. تذكر الآن بينما كل هذا يحدث ،
00: 38: 46.10 بروتينات متأصلة أيضًا في هذه الذات للخلية المصابة ،
00: 38: 52.14 بمعنى آخر ، لن تكون بروتيناتنا محصنة ضد هذا ،
00: 38: 56.01 سوف تتحلل أيضًا في البلعمة وبعض جزء منها
00: 39: 00.25 علينا أن نتخيل أنه سيصل أيضًا إلى العصارة الخلوية ويتحلل
00: 39: 05.18 ويتم تحميلها على جزيئات من الدرجة الأولى وتقديمها حتى الآن
00: 39: 09.15 CD8 الخلايا التائية الموجبة على سطح الخلية. فكيف يتم ذلك إذن
00: 39: 13.24 يمكن للخلية التغصنية التمييز بين المستضد الفيروسي والمستضد الذاتي؟
00: 39: 18.08 كيف يقوم جهاز المناعة بهذا؟ كيف يقوم جهاز المناعة بذلك؟
00: 39: 22.29 الآن قد يكون واضحًا للبعض منكم ، لكن في الواقع كان علي أن أذهب
00: 39: 25.29 وفكر في هذا قليلاً ، لكن اتضح أن هذا لنفهم
00: 39: 29.22 كيف يوازن الجهاز المناعي بين التحمل واستجابات المناعة
00: 39: 33.18 أن الذات مقابل غير الذات لها علاقة كبيرة مرة أخرى بالخلايا المتغصنة ،
00: 39: 38.02 تحديدًا خاصية نضوج الخلايا التغصنية التي يجب علينا الآن
00: 39: 42.00 عد إلى والنظر في تفاصيل أكثر قليلاً لفهم كيف
00: 39: 45.12 تتحكم هذه الخلايا عبر عملية النضج في تقدم الاستجابة المناعية.
00: 39: 50.21 الآن تذكر أن النضج يربط بين الذراعين الرئيسيين لجهاز المناعة ،
00: 39: 55.24 الاستجابة المناعية الفطرية للاستجابة المناعية التكيفية
00: 39: 59.13 عن طريق الكشف عن مسببات الأمراض الميكروبية ثم تحويلها إلى
00: 40: 04.03 الببتيدات المطلوب تقديمها للخلايا التائية لتوليد مناعة تكيفية.
00: 40: 08.05 الآن يتم التحكم في عملية النضج نفسها في أول حالة لها من قبل هذه العائلة
00: 40: 14.15 من المستقبلات الشبيهة بالرموز التي ذكرتها ، والتي تعمل أساسًا كقارئات للرموز الشريطية
00: 40: 19.01 وسأعود إلى ذلك بعد قليل ، والذي يحدد ويفكك تمامًا
00: 40: 24.16 ما هو نوع العامل الممرض الذي يكون موجودًا في وقت حدوث حدث النضج.
00: 40: 30.28 يوجد الآن عدد من المستقبلات الشبيهة بالرموز. البعض منهم
00: 40: 34.15 مرسوم هنا. حوالي 12 أو أكثر ، فقدت العد منذ أن يتغير بشكل دوري ،
00: 40: 40.19 وما تهدف إليه هذه المستقبلات الشبيهة بالرموز هو أنها خاصة بمجموعة متنوعة
00: 40: 44.13 مكونات مختلفة يجدها المرء في مجموعة متنوعة من مسببات الأمراض المختلفة.
00: 40: 47.19 تجد بعض المستقبلات الشبيهة بالرموز المعبر عنها في أغشية البلازما
00: 40: 51.10 من الخلايا ، يتم التعبير عن مستقبلات أخرى شبيهة بالرموز في الجسيمات الداخلية والجسيمات الحالة.
00: 40: 55.05 وهي خاصة بالبروتينات البكتيرية والدهون البكتيرية وأحد البروتينات
00: 40: 59.14 يسمى السوط ، وهو المكون الرئيسي للسوط البكتيري.
00: 41: 03.14 LPS هو أحد أنواع الدهون الرئيسية الموجودة في جدران الخلايا للعديد من البكتيريا ،
00: 41: 09.25 ولكن العديد من المستقبلات الشبيهة بالحصى داخل الخلايا على وجه الخصوص تتفاعل بالفعل بشكل محدد
00: 41: 15.28 وتحديد الأحماض النووية على وجه التحديد ، الحمض النووي الريبي والدنا مفردة ومزدوجة الجديلة.
00: 41: 22.27 في جميع الحالات ، فإن الملكية العامة التي يتم الحصول عليها هي خاصية النضج هذه ،
00: 41: 28.17 ولكن ليست كل أشكال النضج متساوية لأن ليس كل أشكال النضج
00: 41: 32.07 يتم إنشاء مستقبلات تشبه Toll متساوية ، وهي في الواقع تنقل أنواعًا مختلفة
00: 41: 36.18 من الإشارات إلى الخلية المتغصنة. لذلك كما قلت ، تعمل هذه المستقبلات معًا
00: 41: 41.17 بمعنى الرمز الشريطي. بعض إطلاق النار ، والبعض الآخر لا يطلق النار ، حسب
00: 41: 46.12 ما هو العامل الممرض الذي يحدث ، وتتفاعل الخلية المتغصنة مع هذه المعلومات
00: 41: 51.22 ويخضع لمسار نضجه الخاص الذي يتكيف بشكل خاص
00: 41: 57.28 لنوع التهديد المناعي الذي يأتي من البيئة
00: 42: 02.00 مرة أخرى ويحدد طبيعة العامل الممرض ، طبيعة التهديد القائم
00: 42: 06.27 على مجموعة اندماجية لرباطات مستقبلات شبيهة بالرموز التي تصادف وجودها
00:42: 13.06 ومرتبط بتلك البكتيريا المعينة. الآن نتيجة لذلك
00: 42: 17.27 لاكتشاف هذه المصفوفات المختلفة من بروابط مستقبلات تشبه Toll ،
00: 42: 24.04 تنضج الخلية التغصنية وما تفعله نتيجة لذلك
00: 42: 30.03 بالطبع هو إفراز مجموعة متنوعة من السيتوكينات المختلفة ، والتي هي مرة أخرى
00: 42: 33.16 هرمونات مناعية بشكل أساسي. الآن الخلايا التائية ذكية للغاية ، إنها كذلك
00: 42: 39.27 قادر بشكل غير محدود تقريبًا على التعرف على مجموعة واسعة من الأنواع المختلفة
00: 42: 45.08 من المستضدات. ولكن يجب أن يتم إخبارهم بشكل أساسي بما يجب عليهم فعله بواسطة الخلية المتغصنة
00: 42: 51.21 وهذا ليس فقط من خلال تحديد معقد MHC الببتيد المعين
00: 42: 57.01 التي تقدمها الخلية التغصنية التي تحصل بالفعل على استجابات الخلايا التائية ،
00: 43: 01.08 لكن هذا الخليط من السيتوكينات التي يتم إطلاقها بواسطة الخلية التغصنية على وجه التحديد
00: 43: 06.05 وبطريقة مخصصة حسب نوع الميكروب الذي تم اكتشافه
00: 43: 12.19 هو الذي يحدد في الواقع ما سيكون التمايز الكلي للخلية التائية.
00: 43: 19.16 لذلك لا يكفي مجرد تحفيز الخلايا التائية كنتيجة لذلك
00: 43: 23.05 من جعلهم يكتشفون عن طريق مستقبلات الخلايا التائية ، مجمعات الببتيد معقد التوافق النسيجي الكبير
00: 43: 27.24 التي تتكون من الخلايا المتغصنة ، لكن الخلايا المتغصنة تضيف إلى تلك العملية
00: 43: 32.21 من خلال نقل خبرتهم عن نوع العامل الممرض الذي ظهر ،
00: 43: 38.14 ويقومون بذلك في هذه الحالة عن طريق إفراز السيتوكينات المميزة.
00: 43: 42.14 إذن أحد الأمثلة على ذلك هو أنواع معينة من المستقبلات الشبيهة بالرصد ، أو التحفيز بواسطة
00: 43: 48.29 المستقبلات الشبيهة بالرصاص ستسبب الخلايا المتغصنة لتحرير نفسها
00: 43: 53.05 سيتوكين مناعي قوي ، IL-12 ، أو إنترلوكين 12.
00: 43: 57.27 الخلايا التائية التي تكشف عن مستضد مكشوف على سطح
00: 44: 03.10 خلية شجيرية تفرز انترلوكين 12 تخضع لنوع من التمايز
00: 44: 08.09 يسمح لهم بأن يصبحوا فئة فرعية معينة من الخلايا التائية تسمى الخلايا التائية Th1 ،
00: 44: 14.04 وهي خلايا شديدة الالتهاب وذات مناعة عالية.
00: 44: 17.16 الآن الطريقة التي يبدو بها هذا في الموقع تظهر بشكل جيد هنا. هذا ال
00: 44: 22.06 مسح صورة مجهرية إلكترونية تظهر خلية شجيرية في الخلفية
00: 44: 25.26 مع عدد من الخلايا التائية المرتبطة بشكل وثيق جدًا ، كما أوضحت لك
00: 44: 31.19 في وقت سابق في إحدى صور الفيديو ، تتحرك الخلايا التائية قليلاً عبرها
00: 44: 36.07 سطح الخلايا المتغصنة ، ولكن عندما يجدون أخيرًا تطابقًا جيدًا ،
00: 44: 40.17 ببتيد معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) لمستقبل معين من الخلايا التائية ، لديهم ميل للبقاء هناك
00: 44: 45.14 والبقاء هناك لفترة طويلة نسبيًا ، ساعات إن لم تكن أكثر ،
00: 44: 51.08 وعلى مدار هذه الفترة الزمنية يتم غمرهم حرفيًا في مزيج السيتوكين
00: 44: 56.04 التي يتم تحريرها بواسطة الخلية التغصنية ، وتطلب منهم أن يصبحوا
00: 45: 00.22 مجموعة كبيرة من الخلايا التائية التي تتعرف جميعها على المستضد ولكن جميعها لها مجموعة مختلفة جدًا
00: 45: 07.27 نتيجة وظيفية فيما يتعلق بكيفية عمل الاستجابة المناعية.
00: 45: 11.09 لقد رفعت بعض أنواع الخلايا التائية الأكثر شيوعًا التي يمكن للمرء أن يجدها.
00: 45: 15.08 لن نتناولها بأي تفاصيل على الإطلاق ، ولكن فقط لنقول ذلك
00: 45: 20.11 هناك العديد من النتائج المختلفة المحتملة للخلايا التائية التي لها تأثيرات مختلفة
00: 45: 25.03 على الخلايا القاتلة CD8 ، أو الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا ،
00: 45: 30.25 CTLs هي تلك التي تقتل هدفها فعليًا ، أي خلية مصابة بفيروس
00: 45: 37.21 كما ناقشنا سابقًا ، سيتم قتلها بواسطة خلية تائية سامة للخلايا من هذا النوع المعين.
00: 45: 44.11 لن تفعل أي خلية تي ذلك ، ولكن في الواقع هذه فقط هي التي ستفعل ذلك. تساعد الخلايا المساعدة CD4
00: 45: 49.19 تولد استجابات للأجسام المضادة من خلال العمل بالتعاون مع الخلايا البائية.
00: 45: 53.22 الخلايا الالتهابية والذاكرة المركزية وخلايا الذاكرة المستجيبة كلها خلايا تي
00: 45: 58.14 قم بتعميم الاحتفاظ بمعلومات حساب المناعة الذي حدث ،
00: 46: 03.16 الاحتفاظ بالدروس المستفادة من الخلية التغصنية ، وأخيرًا واحدة
00: 46: 07.06 التي سنعود إليها بعد قليل هي الخلية T التنظيمية ،
00: 46: 10.03 الذي بدلاً من تعزيز المناعة ، يضعف المناعة و
00: 46: 13.13 ربما يساعد أو يلعب دورًا مركزيًا في المساعدة في عملية التسامح.
00: 46: 18.04 مرة أخرى ، غالبًا ما يتم إنشاء هذه الخلايا بواسطة الخلايا التغصنية ، ولكن ليس دائمًا ،
00: 46: 24.17 وأعتقد هنا أنني أود أن أنتقل إلى مسألة التسامح والاعتراف هذه بالذات
00: 46: 31.10 لنفسي أو غير ذاتي. كيف يعمل؟ يعمل بشكل أساسي في إعدادين ،
00: 46: 36.10 قبل الولادة وفي وقت مبكر بعد الولادة ، في العضو الذي يسمى الغدة الصعترية حيث كل شيء
00: 46: 44.25 للخلايا التائية أصلها قبل تعرض الجنين أو الكائن الحي في طور النمو
00: 46: 51.07 لأي مستضدات خارجية على الأقل في ظل الظروف العادية ،
00: 46: 55.08 تحدث عملية حرجة تسمى الاختيار السلبي. الآن أثناء التحديد السلبي ،
00: 47: 00.05 إما الخلايا المتغصنة في الغدة الصعترية أو خلايا مرتبطة بها ولكنها مع ذلك مختلفة
00: 47: 05.03 نوع الخلية الذي له نفس الوظيفة أو يفترض أن يكون له نفس الوظيفة
00: 47: 09.27 في الغدة الصعترية تسمى الخلايا الظهارية الصعترية لها وظيفة رائعة
00: 47: 15.06 القدرة على التشغيل على مستوى النسخ ، التعبير عن مجموعة واسعة
00: 47: 22.00 تقريبًا من جميع البروتينات التي نعرفها والتي سيتم التعبير عنها في خلايا متمايزة
00: 47: 27.03 لاحقًا في الحياة في البنكرياس والكبد والكلى ، كل هذه
00: 47: 32.22 تم التعبير عنها بواسطة هذه الخلايا في وقت مبكر من الغدة الصعترية ، مما أدى إلى إنشاء مجمعات ببتيد معقد التوافق النسيجي الكبير
00: 47: 38.02 التي تتعرف عليها هذه الخلايا التوتية أو الخلايا التائية التي تولد
00: 47: 45.11 ويتطور في الغدة الصعترية في هذه المرحلة المبكرة جدًا من الحياة. ماذا الآن
00: 47: 50.21 يحدث في هذه المرحلة على الرغم من أنه مثير للاهتمام حقًا
00: 47: 53.21 وهو أيضًا مهم جدًا وعميق بالفعل.
00: 47: 56.14 بدلاً من حدث التعرف على الببتيد المشابه معقد التوافق النسيجي الكبير بواسطة مستقبلات الخلايا التائية
00: 48: 04.11 على هذه الخلايا التائية النامية ، بدلاً من التسبب في استجابة مناعية أو
00: 48: 09.28 تكاثر غير مقيد للخلايا التائية ، بدلاً من الخلايا التائية
00: 48: 14.02 يتم حثهم على الخضوع لموت الخلايا المبرمج والموت. بلغة مناعية ،
00: 48: 20.03 تتم الإشارة إلى هذه الخلايا على أنها محذوفة. لذا فإن أي خلية تي تتعرف عليها
00: 48: 24.18 مستضده في بيئة الغدة الصعترية في مرحلة مبكرة من التطور
00: 48: 29.06 محددًا بشكل سلبي وإزالته من ذخيرة
00: 48: 36.28 كل المستضدات التي يمكن أن يراها مستقبل الخلايا التائية لاحقًا في الحياة.
00: 48: 43.06 هذا ممر أول مهم للغاية ، حيث يقوم جهاز المناعة ،
00: 48: 48.07 الخلايا الزعترية والظهارية والخلايا المتغصنة بسبب الخصائص الخاصة للغدة الصعترية ،
00: 48: 53.17 التي لا تزال غير مفهومة تمامًا ، قادرة على إزالة مجموعة واسعة
00: 49: 00.08 من خصائص الخلايا التائية التي من شأنها أن تتعرف على بروتينات المضيف أو البروتينات الذاتية
00: 49: 07.03 يسبب تفاعلًا ذاتيًا ومناعة ذاتية. بنفس القوة والأهمية
00: 49: 13.07 نظرًا لأن هذه العملية ، فهي ليست فعالة بنسبة 100٪. بعض المستضدات الذاتية مفقودة ،
00: 49: 18.20 ولكن هناك فئة أخرى مهمة للغاية من المستضد لم يتم تفويتها
00: 49: 23.11 هي مستضدات بيئية ، حيث يتم قصفنا جميعًا بعد الولادة
00: 49: 28.13 وفي الواقع يستحم في عدد كبير من مسببات الحساسية البيئية مثل حبوب اللقاح في الهواء ،
00: 49: 35.07 مسببات الحساسية الغذائية بمختلف أنواعها ، أشياء قد تخترق الجلد ،
00: 49: 40.17 وإذا أردنا أن نشكل استجابة مناعية لكل واحد من هؤلاء الأجانب
00: 49: 44.08 نشعر بالحساسية المفرطة ولن نكون في حالة جيدة جدًا.
00: 49: 50.14 الآن لا توجد طريقة يمكن من خلالها للغدة الصعترية أن تثقف استجابات الخلايا التائية لدينا أو
00: 49: 54.29 يمكن للخلايا المتغصنة تثقيف استجابات الخلايا التائية في الغدة الصعترية
00: 49: 57.27 لحذف الخلايا التائية التي قد تكون خاصة بحبوب اللقاح أو المستضدات البيئية.
00: 50: 04.25 يجب أن يحدث هذا بعد الولادة لأنه من الواضح أننا كجنين لسنا بشكل عام
00: 50: 09.16 التحدث مع التعرض للكثير من المستضدات البيئية التي تسبب الحساسية بهذا المعنى.
00: 50: 14.05 إذن فهذه عملية تُركت لتشكيل هذا النهائي والنهائي
00: 50: 21.21 شكل مهم وغير مفهوم بشكل لا يصدق من الخلايا اللمفاوية التائية
00: 50: 26.10 تسمى T reg أو خلية T. التنظيمية. الآن تم تشكيل الكثير من هؤلاء في الواقع
00: 50: 31.12 في الغدة الصعترية ، لذلك بالإضافة إلى حذف نشاط الخلايا التائية ، يجد المرء أيضًا
00: 50: 36.24 أن الغدة الصعترية ستنتج مجموعة من الخلايا التائية التنظيمية التي تتعرف عليها
00: 50: 42.18 مجموعة متنوعة من المستضدات الذاتية التي ستميل بعد ذلك إلى المساعدة في إيقافها
00: 50: 48.01 استجابات الخلايا التائية التي تحدث بشكل غير لائق لاحقًا. حسنًا ، لكن العديد من الخلايا التائية التنظيمية ،
00: 50: 54.26 أو T regs ، لا يتم إنتاجها في الغدة الصعترية بل يتم إنتاجها في المحيط
00: 50: 59.26 ليس نتيجة لعملية اختيار سلبية بقدر ما تكون مسببة للتحمل
00: 51: 04.25 العملية التي تتم في هذه الحالة بشكل حصري تقريبًا عن طريق الخلية التغصنية
00: 51: 09.11 ليس عن طريق التوتة. الآن هذا يحدث في ظل حالة مستقرة.
00: 51: 13.27 إذن ما أعنيه هو إذا تمت مصادفة مستضد من قبل الخلايا المتغصنة التي لا تحتوي على
00: 51: 21.09 تلقى حافزًا عبر لجيند مستقبلات تشبه Toll من النوع الميكروبي لتنضج ،
00: 51: 29.22 ما يجده المرء إذن هو أن جميع عمليات معالجة المستضد نفسها
00: 51: 34.12 وعرض ونقل الببتيد لمجمعات MHC
00: 51: 38.10 على السطح ، تتطور الخلية التغصنية إلى شكل قادر على العمل بكفاءة
00: 51: 44.09 القيام بذلك وإنشاء التعرف على الخلايا التائية بكفاءة ، ولكن مع ذلك
00: 51: 49.14 في ظل هذه الظروف في غياب حافز مستقبلات شبيهة بالرصد
00: 51: 53.18 أو محفز التهابي آخر ، نوع الخلايا التائية التي تظهر هي أ
00: 51: 59.03 خلية T تنظيمية ، أو خلية T تنظيمية مستحثة ، تمامًا كنتيجة
00: 52: 03.06 من أحداث التعرف على الأجهزة الطرفية. لذلك تم توجيه تعليمات T regs هذه مرة أخرى وتشكيلها
00: 52: 09.26 بشكل فريد تقريبًا عن طريق الخلايا التغصنية المحيطية الموجودة في العقد الليمفاوية لدينا ،
00: 52: 15.05 الأعضاء اللمفاوية وكل الأنسجة المحيطية لدينا هي خطنا الأخير
00: 52: 21.12 وفي كثير من الحالات يكون خط دفاعنا الأكثر أهمية ضد الأخطاء
00: 52: 26.21 التي يمكن أن يصنعها جهاز المناعة بين الذات وغير الذات ،
00: 52: 31.11 بين المستضدات الأجنبية والداخلية. مرة أخرى ، تعمل على السيطرة
00: 52: 36.09 هذا التوازن بين التسامح والمناعة. مرة أخرى ، الخلية التائية هي التي تفعل ذلك ،
00: 52: 42.13 بالرغم من أنه لكي نكون منصفين ، فإننا لا نفهم كثيرًا حقًا حول كيفية عمل T regs ،
00: 52: 47.10 هذا مجال ناشئ ، مشكلة ناشئة في الوقت الحالي.
00: 52: 51.11 ولكن يبدو أن ما يفعله واضح تمامًا بناءً على نتائج الحذف الجيني
00: 52: 56.04 ونتائج حجب الأجسام المضادة التي تم إجراؤها مؤخرًا ، هذه هي
00: 53: 01.04 الخلايا المتغصنة الموجودة في ظروف مستقرة غير التهابية
00: 53: 05.10 المسؤول حقًا عن إنشاء سجلات T.
00: 53: 09.21 الآن هذا مهم للغاية لمجموعة متنوعة من الأسباب لأنه في كل مرة يكون ملف
00: 53: 14.19 تنضج الخلايا المتغصنة نتيجة لتحفيزها بواسطة مستقبلات تشبه تول
00: 53: 19.24 يجند ، هذه الخلايا المتغصنة لا تظهر فقط المستضد الغريب
00: 53: 23.18 ولكن قدم أيضًا كل مستضد ذاتي في الجسم بحيث يمكن أن يتلامس معه
00: 53: 27.26 خلال تلك الفترة الزمنية. لذلك في كل مرة نستجيب فيها لحافز أجنبي ،
00: 53: 33.23 نحن نخاطر بالاستجابة لأحد المستضدات الذاتية الخاصة بنا
00: 53: 38.21 ويواجهون خطر تطوير مناعة ذاتية. لذلك من أجل الحفاظ عليها
00: 53: 45.06 هذه علاقة حذرة للغاية ، هذا توازن شديد الحذر
00: 53: 50.07 يجب أن تحدث لئلا تقع أمراض المناعة الذاتية بين المناعة والتسامح ،
00: 53: 57.13 هناك هذا الإنتاج المستمر من T regs الذي يحدث والذي يزودنا
00: 54: 03.20 هذا الكسر المهم ، خط الدفاع المهم هذا للحفاظ على التوازن ،
00: 54: 09.07 الحفاظ على التوازن والحفاظ على الصحة. لذا فإن الطريقة التي أحب أن أضعها في إطار هذا
00: 54: 15.16 هي بمثابة فرضية ، والتي أؤكد عليها بالقول إنها في الحقيقة ليست أكثر من فرضية
00: 54: 22.06 في هذه المرحلة ، ولكن مع ذلك أعتقد أنه يلخص العملية بشكل جيد مثل الكثيرين
00: 54: 27.20 منا يعتقد حقًا أنه يحدث في هذه المرحلة. لذلك كما كنت أقول ،
00: 54: 32.00 في ظل ظروف عدم الإصابة ، في ظل الحالة المستقرة ، كما يجد المرء
00: 54: 35.28 الخلايا المتغصنة غير الناضجة في الأنسجة المحيطية ، كما هو موضح هنا في الجلد ،
00: 54: 40.02 مرة أخرى باستخدام نفس المخطط الذي كنا ننظر إليه خلال هاتين المحاضرتين.
00: 54: 45.11 لا توجد عدوى ، غير ناضجة في المحيط ، وفي مرحلة ما هذه الخلايا
00: 54: 51.09 إما بسبب العمليات العشوائية أو بسبب بعض العمليات الاستقرائية
00: 54: 56.11 تهاجر من الجلد عبر الأوعية اللمفاوية إلى الأنسجة اللمفاوية.
00: 55: 00.22 على طول الطريق ، يخضعون لنوع من النضج ، لأنه الآن في اللمفاوي
00: 55: 06.11 أعضاء قادرة على تقديم مستضدات ، جميع المستضدات الذاتية في هذه الحالة ،
00: 55: 10.17 أو كل المستضدات البيئية ، ولكن مع ذلك نوع النضج
00: 55: 14.20 أن يخضعوا له هو الذي يؤدي إلى التسامح. لذلك هم ليسوا مستضدات
00: 55: 19.08 ، فهي ليست خلايا فعالة جدًا تقدم مستضدًا كخلايا غير ناضجة
00: 55: 23.21 في المحيط يكونون أفضل بكثير عندما يكونون في الأعضاء اللمفاوية
00: 55: 27.18 لكنها مع ذلك لا تزال متحملة. مرة أخرى ، هذه هي الظروف
00: 55: 31.11 حالة مستقرة ، مما يعني عدم وجود عدوى أو التهاب. كل شيء يتغير بالرغم من ذلك
00: 55: 36.04 عندما نذهب إلى حالة العدوى أو الالتهاب. هنا الآن
00: 55: 41.10 ما وجدته هو أن الخلايا المتغصنة مرة أخرى لا تزال غير ناضجة في المحيط ،
00: 55: 45.23 لكنهم يواجهون الآن حافزًا لمستقبلات شبيهة بالرصاص كنتيجة لذلك
00: 55: 50.16 لظهور ميكروب واحد أو أكثر كما كنا نناقش. الهجرة
00: 55: 56.29 العملية هي نفسها ، التسليم إلى الأعضاء اللمفاوية متماثل إلى حد ما ،
00: 56: 01.14 ولكن النضج الذي يحدث الآن هو النضج الذي لا يتسم بالتسامح ولكنه بالأحرى مناعي.
00: 56: 08.19 حسنًا ، الخلايا التائية التي تم إنتاجها بواسطة نفس المجموعة السلفية
00: 56: 14.22 الخلايا المتغصنة ، من المحتمل أن تكون هناك مجموعات فرعية ، ولكن من المحتمل أن تكون هي نفسها
00: 56: 19.09 مجموعة سلفية من الخلايا المتغصنة تحت ظروف العدوى ،
00: 56: 23.11 في ظل ظروف الالتهاب ينتج الخلايا التائية التي تخضع للتطور
00: 56: 27.05 ليس لإنتاج T regs ، بل لإنتاج أحد أنواع
00: 56: 30.28 الخلايا التائية الالتهابية أو المناعية التي أدرجتها لك منذ لحظة.
00: 56: 36.12 الآن هذا بالنسبة لي يشتمل على الأرجح على واحدة من أكثر المشاكل عمقًا
00: 56: 44.16 البقاء في جهاز المناعة. لقد ذكرت ذلك فيما قد يبدو للبعض منكم
00: 56: 49.23 على الأقل أن تكون شروطها معقولة نسبيًا ولكن حقيقة الأمر
00: 56: 53.04 ليس لدينا أي فكرة تقريبًا عن كيفية ترابط هذه الأحداث.
00: 56: 57.18 نحن نعرف تفاصيل صغيرة ، وكلها جذابة بالفعل ، بدءًا من السبب
00: 57: 03.14 هو أنه يمكن للمرء أن يجد العديد من الجينات المتمايزة بشكل نسخي
00: 57: 07.28 تم التعبير عن المنتجات مبكرًا في التوتة؟ نحن نعرف شيئا عن ماذا
00: 57: 12.18 عوامل النسخ هي التي تفعل ذلك ، ولكن كيف يتم تنظيم كل هذا ،
00: 57: 15.26 كيف تعمل في الواقع ، القليل جدًا من التفاصيل معروفة حقًا ،
00: 57: 20.03 وهي تمثل حقًا مجالًا رائعًا للبحث في علم الأحياء الأساسي وأيضًا
00: 57: 25.26 توصل إلى حلول ثابتة لإحدى المشاكل العظيمة المتبقية في علم المناعة.
00: 57: 31.19 هناك الكثير ، لكن هذا بالتأكيد يتصدر قائمتي. الآن سبب آخر
00: 57: 37.16 سبب أهمية ذلك ليس فقط بسبب الجانب البيولوجي الأساسي ،
00: 57: 42.03 ولكن أيضًا بسبب جانب المرض. أعتقد بشكل متزايد مع تقدم الحجم
00: 57: 47.21 في فهمنا وقدرتنا على إجراء المزيد والمزيد من التجارب المعقدة ،
00: 57: 52.23 خاصة على مستوى الأنظمة ، وهو مسار صالح بنفس القدر في دراسة الأساسيات
00: 58: 00.10 علم الأحياء هو فهم عمليات المرض. هذا بالطبع تم القيام به
00: 58: 05.03 من قبل الكثيرين في الماضي ، لكنني أعتقد ذلك بشكل متزايد في المراحل السابقة والأولى
00: 58: 09.00 في مهنة علمية ومصالح علمية ، من الممكن أن تبدأ
00: 58: 14.03 لإجراء تجارب صلبة أساسية حقيقية حيث يكون سؤالك هو ما يحدث أثناء ذلك
00: 58: 20.02 عملية مرضية معينة. فكيف التسامح والحصانة
00: 58: 23.18 تناسب هذا؟ لقد ألمحت إليه بالفعل عدة مرات ، ولكن إذا كان لديك موقف
00: 58: 28.06 حيث يوجد قدر ضئيل جدًا من التسامح بمعنى آخر الخلايا المتغصنة
00: 58: 32.10 أو الغدة الصعترية لم تكن فعالة على النحو الأمثل في حذف الخلايا التائية ذاتية التفاعل
00: 58: 37.24 أو تحويل الخلايا التائية ذاتية التفاعل إلى خلايا T أو الخلايا التائية التنظيمية ،
00: 58: 43.00 يمكن للمرء أن يجد مجموعة متنوعة من الأمراض التي تقع ضمن فئة واسعة من اضطرابات المناعة الذاتية ،
00: 58: 49.24 مثل مرض السكري المناعي الذاتي أو الذئبة أو الوهن العضلي الشديد. هذه بوساطة
00: 58: 55.04 إما عن طريق إنتاج الأجسام المضادة المسببة للأمراض للبروتينات الذاتية ،
00: 58: 59.08 أو الخلايا التائية التي تمارس تأثيرات سامة للخلايا مباشرة على أنسجة العائل الطبيعية.
00: 59: 05.24 الاحتمال الآخر هو الالتهاب المزمن ، لذلك أمراض مثل التهاب المفاصل ،
00: 59: 11.19 أو الربو ، مرض كرون ، التهاب القولون التقرحي ، التصلب المتعدد ، ربما
00: 59: 16.22 لها علاقة بحقيقة أن الالتهاب يبدأ ثم لا يمكن إيقافه.
00: 59: 20.28 قد لا تكون هذه محصنة ذاتيًا بشكل صارم في كثير من الحالات بسبب الكثير من هؤلاء
00: 59: 26.00 الأمراض قد لا يكون هناك مستضد واحد ضد الخلايا التائية بشكل مستمر
00: 59: 30.21 تنتج أجسامًا مضادة جديدة عن طريق إنتاج الخلايا البائية أو الإفرازات السامة للخلايا الجديدة
00: 59: 39.03 كنتيجة لأنشطة الخلايا التائية الخاصة ، ولكن هذه مع ذلك
00: 59: 43.17 هي عمليات مستمرة بسبب عدم تنظيم التوازن
00: 59: 48.27 بين التسامح والحصانة. ومرة أخرى ، يمكن للمرء أن ينسب بطرق عديدة
01: 00: 00.00 السبب الغاشم لكل هذا هو سوء تصرف الخلايا التغصنية ،
01: 00: 04.25 تقديم مستضدات في سياق خاطئ ، مما ينتج نوعًا خاطئًا
01: 00: 08.26 من الخلايا التائية في حالة لا تتطلب هذا النوع من استجابة الخلايا التائية ،
01: 00: 13.24 وبعد ذلك لا يتم إيقاف تشغيل حلقات التنفيذ التي تظهر ببساطة.
01: 00: 17.27 إذن كيف نتدخل في كل هذه الأشياء وكيف يمكننا القيام بذلك ليس فقط من أجل
01: 00: 24.09 فهم علم الأحياء ، وهو أمر بالغ الأهمية بالطبع ، ولكن يجب فهمه أيضًا
01: 00: 28.00 كيف يمكننا علاجيًا البدء في التدخل في عمليات الأمراض هذه
01: 00: 32.16 بدرجات أعلى من الدقة والنوعية حتى نتمكن من إيقاف التشغيل
01: 00: 38.04 عملية المرض فقط ولا تتداخل مع العمليات الجارية العادية
01: 00: 43.04 أو تضر أكثر مما تنفع. حتى الآن بعد أن انتقلت من نفسي
01: 00: 48.23 من الأوساط الأكاديمية إلى شركة تكنولوجيا حيوية ، هذه هي المشاكل التي تظهر في المقدمة
01: 00: 54.23 على أساس يومي ، ومن المهم جدًا محاولة فهمه والتعامل معه
01: 01: 01.28 مع هذه المشكلات ، ليس فقط كعالم أساسي ولكن أيضًا كشخص
01: 01: 06.06 الذي يلتزم الآن بفهم كيف يمكنك تحويل ذلك
01: 01: 10.07 المعرفة العلمية الأساسية للتعامل مع المشاكل الصحية الرئيسية مثل هذه.
01: 01: 15.09 من الممكن أيضًا أن يكون لديك قدر كبير من التسامح ومجموعتين
01: 01: 21.17 من الأشياء السيئة جدًا يمكن أن تحدث في ظل هذه الظروف. هذا يختلف عن الأمراض
01: 01: 27.05 تؤدي إلى نقص المناعة. هنا لديك أمراض جهاز المناعة فيها
غالبًا ما يكون 01: 01: 32.16 سليمًا ، ولكن تم تعليمه بواسطة الكائن الممرض
01: 01: 38.21 أو كما هو موضح هنا بالخلايا السرطانية ، لتفادي الاستجابة المناعية. أعتقد أن السرطان
01: 01: 47.01 مثال صعب بشكل خاص. العلاج المناعي في السرطان شيء
01: 01: 51.16 الذي بدأ الآن في اكتساب قوة مع أول علاج مناعي
01: 01: 56.28 لسرطان البروستاتا فقط تمت الموافقة عليه هذا العام ، ولكن ما نحن
01: 02: 02.00 فهم عن السرطان ويخبرنا الجهاز المناعي ، على الأقل في أول تقدير تقريبي ،
01: 02: 07.25 أن العديد من السرطانات في الواقع قادرة على توليد استجابات مناعية ،
01: 02: 11.14 إما بسبب طفرة أو بسبب التعبير خارج الرحم عن البروتينات التي لا تنتجها عادة خلية معينة.
01: 02: 20.03 في الواقع يمكن للخلايا السرطانية أن تثير استجابات الخلايا التائية ، لكنهم اكتشفوا ،
01: 02: 25.12 أو إذا لم يكتشفوا على الأقل فقد تم اختيارهم للخلايا الموجودة
01: 02: 29.25 قادرة على تخريب استجابات الخلايا التائية تلك ، إما بإيقافها ،
01: 02: 34.02 بحيث عندما تخترق الخلية التائية سرير الورم وتحاول قتل هدفها ،
01: 02: 39.00 يحمي الهدف نفسه بإفراز أو وضع جزيئات موجودة على سطحه
01: 02: 45.05 الحقيقة ستبطل استجابات الخلايا التائية مما يجعلها مناعية ، سأقول فقط ، مفعمة بالحساسية.
01: 02: 53.21 هناك احتمال آخر وهو أن الخلايا السرطانية في الحقيقة بنفس الطريقة
01: 02: 59.26 يبدو أن الخلايا المتغصنة تفعل ذلك ، ويبدو أنها تولد استجابات تنظيمية T أو استجابات T reg ،
01: 03: 05.15 مرة أخرى لها نفس التأثير في تخريب استجابات الخلايا التائية للخلايا السرطانية
01: 03: 12.10 التي من الممكن أن تتحكم بها الخلايا التائية ، على الأقل من الناحية النظرية.
01: 03: 18.10 آخر ، وأعتقد من نواح كثيرة ، مثال أكثر وضوحا ، يحدث في حالة الكثيرين
01: 03: 25.01 عدوى فيروسية مزمنة ، مثل CMV أو HIV. يُعد CMV مثالًا جيدًا بشكل خاص ،
01: 03: 31.25 ولكن العديد من الفيروسات المزمنة الأخرى كذلك. ما يحدث في هذه الحالات هو ذلك
01: 03: 37.00 اكتشفت الفيروسات كيفية تنظيم البروتينات الموجودة على سطح
01: 03: 43.10 الخلية المصابة ، أو في بعض الحالات حتى على سطح الخلايا المتغصنة
01: 03: 47.06 بطريقة تمنع ، مرة أخرى ، التعرف على الخلايا التائية أو حتى استجابات الخلايا التائية في بعض الحالات.
01: 03: 54.15 يتعلم الجهاز المناعي بمعنى ما لفهم البروتينات الفيروسية
01: 03: 59.21 ليسوا أجنبيين في الواقع ، لكنهم في الواقع جزء من مجموعة البروتينات المضيفة الخاصة ،
01: 04: 09.04 ونتيجة لخداع جهاز المناعة بهذه الطريقة ،
01: 04: 12.12 يمكن للفيروس أن يتكاثر ويمكن أن يحافظ على العدوى دون عقاب
01: 04: 19.19 خطر الكشف عن طريق جهاز المناعة. لذلك في حالة الأمراض حيث
01: 04: 24.29 هناك الكثير من التسامح والتدخل العلاجي الذي يمكن تخيله ،
01: 04: 30.04 كيف يتم إعادة تنشيط استجابات الخلايا التائية بإقناع الخلايا المتغصنة
01: 04: 36.24 لكسر التسامح كما نقول وإعادة إدخال مستضدات إما مشتقة من الخلايا السرطانية
01: 04: 43.21 أو من فيروسات في ظل ظروف يمكن أن تولد الآن نتائج إيجابية
01: 04: 48.15 استجابات مناعية مناعية بدلاً من مجرد استجابات مناعية متحملة.
01: 04: 54.05 إذن كلا النوعين من الحالات المرضية ، مرة أخرى ، يجسدانني أعتقد بعضًا من أكثر الحالات إثارة
01: 05: 00.02 علم الأحياء ، كل من علم المناعة وبيولوجيا الخلية التي يمكن للمرء أن يفكر فيها
01: 05: 05.00 في الجهاز المناعي ، بالإضافة إلى إتاحة الفرصة للمحظوظين والمهتمين
01: 05: 10.09 علماء ، وآمل أن يشملني ، لفهم كيف يمكن للمرء أن يفعل ذلك
01: 05: 17.00 في الواقع يصنعون إما عوامل بيولوجية أو حتى عقاقير جزيئية صغيرة
01: 05: 21.13 إما للحث على التسامح في ظل الظروف التي ترغب في إيقاف تشغيلها
01: 05: 26.20 التهاب مزمن أو إيقاف المناعة الذاتية أو التغلب على التحمل
01: 05: 31.17 في ظل الظروف التي ترغب في إعادة تنشيط جهاز المناعة ،
01: 05: 35.08 إعادة تثقيفها للقيام بعملها ومكافحة ما هو فعال
01: 05: 41.24 عوامل أجنبية مثل السرطان أو الفيروسات المزمنة ذات فائدة علاجية. شكرا لك.

  • الجزء 1: الأساس الخلوي للاستجابة المناعية

اكتشافات جديدة في علم المناعة الأساسي

شهد العقدان الماضيان ثورة كبيرة في مجال علم المناعة. أصبح التصنيف التقليدي لجهاز المناعة إلى ذراعين مختلفين ، أي المكونات الفطرية والتكيفية التي تتعاون للاستجابة لمولدات المضادات الأجنبية أو لأداء التمييز الذاتي / غير الذاتي ، أكثر تعقيدًا. قدم تطوير وتطبيق التقنيات الجديدة نتائج جديدة وخلق مشهدًا جديدًا يقوم فيه الجهاز المناعي بإنشاء تداخل ، ليس فقط بين مكونات المناعة ولكن أيضًا مع الكائنات الحية الدقيقة المتعايشة 1،2 والأنظمة المهمة الأخرى ، مثل الغدد الصماء والجهاز العصبي 3،4،5. أجبرت هذه التطورات علماء المناعة على إعادة صياغة البنية المناعية التي تمنح الحماية ، الأمر الذي جعل دراسة جهاز المناعة جذابة بشكل خاص. علاوة على ذلك ، أدت هذه التطورات إلى زيادة الاهتمام بفهم وإدارة ومعالجة الاستجابة المناعية بشكل أفضل في كل من الصحة والمرض.

مجموعات الخلايا الفرعية

كان توصيف مجموعات فرعية من الخلايا المناعية الجديدة سمة ثابتة في مجال علم المناعة. ينعكس هذا التطور بوضوح في اكتشاف نظير فطري للخلايا اللمفاوية التائية ، المسمى بشكل جماعي الخلايا الليمفاوية الفطرية (ILCs) 6 ، وفي تحديد أنواع مختلفة من المستجيب CD4 والخلايا التائية التنظيمية 7.

الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs)

ILCs هي الخلايا الليمفاوية ، ولكن على عكس الخلايا المناعية التكيفية ، يمكنها استعمار مواقع الأنسجة اللمفاوية والحاجز أثناء نمو الجنين ، ولا تخضع لإعادة التركيب الجسدي ولا تعبر عن مستقبلات محددة للمستضد 8،9. بالإضافة إلى الأعضاء اللمفاوية ، يتم إثراء ILCs في الأنسجة الحاجزة ، مثل الجهاز الهضمي ، والمسالك الهوائية ، والجلد 10،11. تم اعتبار هذه الخلايا الفطرية من الخلايا المقيمة في الأنسجة ، لكن الدراسات الحديثة تشير إلى أن ILCs يمكن أن تهاجر عبر الجهاز الليمفاوي أثناء التوازن أو تدخل في الدورة الدموية عند العدوى والالتهاب 6،12. حاليًا ، يتم تحديد خمسة ILCs مختلفة على أساس تعبير عامل النسخ الخاص بها ، وإنتاج السيتوكينات المختلفة و / أو أنماط النمو 6: الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) (التي تمت مناقشتها أدناه) ، وخلايا محفز الأنسجة اللمفاوية (LTis) وثلاث مجموعات فرعية من المساعد- مثل ILCs (ILC1s و ILC2s و ILC3s) ، والتي تعتبر النظراء الفطري لخلايا T helper (Th) 1 و Th2 و Th17 ، على التوالي. التركيز الرئيسي لهذه المراجعة هو ILCs.

تعتمد ILC1 على عامل نسخ T-box T-bet وتنتج interferon gamma (INF-) ، لكنها تختلف في التعبير عن عامل النسخ 13 eomesodermin. تعبر ILC1s عن CD127 في البشر و CD200R في الفئران ، ولكن يتم التعبير عن مستقبل السمية الخلوية الطبيعي NKp46 (المعروف أيضًا باسم NCR1) في كلا النوعين 14 ، 15.

تشكل ILC2 أكثر فئات ILCs تجانسًا وهي تعتمد على GATA3 و RORα ، وتنتج السيتوكينات من النوع 2 ، بشكل أساسي إنترلوكين 5 (IL-5) و IL-13. تشارك ILC2 في الاستجابات المناعية لعدوى الطفيليات ، وفي البشر ، تعبر عن جزيء متماثل لمستقبلات الجذب الكيميائي معبرًا عنه في Tحخليتان (CRTH2) ومستويات عالية من CD161 ، في حين أن معظم ILC2s الماوس تعبر عن ST2 (عضو في عائلة مستقبلات IL-1) 14،15.

يعتمد تطوير ووظيفة ILC3 على عامل النسخ RORγt. يمكن لكل من ILC3s للإنسان والفأر إنتاج عامل تحفيز مستعمرة الضامة المحببة (GM-CSF) و / أو IL-17 و / أو IL-22 16،17. في البشر ، يمكن تمييز مجموعتين فرعيتين رئيسيتين من ILC3 على أساس التعبير عن مستقبل السمية الخلوية الطبيعي NKp44 (المعروف أيضًا باسم NCR2). يمكن أن ينتج كلا النوعين IL-17 ، لكن إنتاج IL-22 يقتصر بشكل أساسي على NKp44 + ILC3s.

ركزت الأبحاث المكثفة على فك رموز دور ILCs لضمان الحفاظ على توازن الأنسجة وحماية المناعة 11،18. تعبر ILCs عن مجموعات معينة من المستقبلات بطريقة خاصة بالأنسجة ، وتسمح باكتشاف الإشارات المشتقة من المضيف (بما في ذلك الإشارات من الإنذارات ، والوسطاء العصبونيين ، والميكروبات ، والنظام الغذائي). يعد تكامل هذه الإشارات الذاتية أمرًا ضروريًا للحفاظ على توازن الأنسجة ، ولكن عدم تنظيم استجابات ILC يؤدي إلى التهاب واضطراب 12،20. تشارك ILC بشكل أساسي في الحماية المبكرة ضد الفيروسات والبكتيريا 13،21 ، لكن استجابتها لإنتاج السيتوكين المحلي غير المنظم للالتهابات في الأنسجة الدهنية يؤدي إلى تطور اضطرابات التمثيل الغذائي والسمنة 20. يحث IL-5 و IL-13 اللذان تنتجهما ILC2s على تمايز الخلايا الكأسية وتجنيد الحمضات والخلايا القاعدية والخلايا البدينة 22 ، والتي تشارك في الحماية من العدوى بالديدان الطفيلية والفيروسات ، ولكن عندما تكون هذه الخلايا غير خاضعة للرقابة ، فإن هذه الخلايا تؤدي إلى استجابات الحساسية والتمثيل الغذائي الاضطرابات. علاوة على ذلك ، يشير استنفاد ILC2s في النماذج الحيوانية إلى دور لهذه الخلايا في التهاب الجلد التأتبي والربو 23.

ILC3s وفيرة في الأنسجة المخاطية ، وقد ثبت أن NCR2 + ILC3 ضروري لتنظيم التوازن بين البكتيريا المتعايشة والممرضة من خلال إنتاج IL-22 24. في المقابل ، يمكن أن تعزز NCR2 - ILC3s التهاب القولون في نموذج لمرض التهاب الأمعاء 25. أدى نقص المناعة في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة إلى اقتراح أن ILCs يمكن الاستغناء عنها في وجود الخلايا التائية الوظيفية والخلايا البائية 26. ومع ذلك ، فإن الدراسات الحديثة تدعم فكرة أنه لا يمكن اعتبار أن لدى ILCs وظائف تكرر فقط وظائف الجهاز المناعي التكيفي.

بالإضافة إلى تلك التي تظهر الدور الأساسي لخلايا LTi في تكوين الأعضاء اللمفاوية الثانوية أثناء التطور الجنيني والتطور بعد الولادة للعناقيد اللمفاوية المعوية ، تقدم الدراسات الحديثة أيضًا دليلًا على أن مجموعات فرعية من ILCs تعبر عن عوامل متعددة تعدل الاستجابة المناعية التكيفية في الصحة و مرض 27،28. على وجه الخصوص ، تعدل ILC2s و ILC3s استجابة الخلايا التائية. تشير الدراسات التي أجريت على الفئران إلى أنه في الأمعاء السليمة ، تعبر ILC3s عن جزيئات الدرجة الثانية من مركب التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) ولكنها تفتقر إلى التعبير عن جزيئات التكلفة ، وبالتالي فهي تمنع استجابات الخلايا التائية الخاصة بالميكروبات ، وبالتالي تمنع الالتهاب المعوي 29. يبدو أن التفاعل بين ILC3s وخلايا Tfh يحد من إفراز IL-4 وإنتاج IgA بواسطة الخلايا B المخاطية 30.

ساهمت الدراسات التي أجريت على نماذج الفئران بشكل كبير في تصنيف وفهم دور ILCs في الجهاز المناعي ، خاصة وأن أوجه التشابه قد لوحظت بين ILCs المحددة في الفئران والبشر 15. ومع ذلك ، فإن الاختلافات بين هذين النوعين تمثل تحديات حقيقية 15،31 لأن ILCs البشرية لها سمات فريدة يتم توضيحها الآن فقط ، مع مزيد من العمل المطلوب في هذا المجال المثير. تنتظر أدوار ILCs في المناعة وحديثها المتبادل مع المكونات الأخرى للاستجابة المناعية مزيدًا من التحليل. التغطية التفصيلية لهذا الموضوع خارج نطاق هذه المراجعة ، ونحيل القارئ إلى المراجعات الحديثة التي توفر مزيدًا من المعلومات حول بيولوجيا الإنسان 32 والفأر 33،34 ILCs.

الخلايا التائية واللدونة

يتم تصنيف الخلايا التائية على أنها خلايا Tα / و Tγ / ، اعتمادًا على نوع مستقبلات الخلايا التائية (TCR) التي تعبر عنها 35. خلايا Tγ / البشرية ، على غرار نظيراتها في الفئران ، هي مجموعة سكانية صغيرة (1-10 ٪ من الخلايا المنواة) في الدم المحيطي ، ولكنها وفيرة بشكل خاص في الأنسجة الحاجزة مثل البشرة 35،36،37.

المجموعات الفرعية الثلاثة الرئيسية للخلايا التائية التي تحمل مستقبلات α / هي الخلايا المساعدة CD4 + T و CD8 + السامة للخلايا و CD4 + CD25 + الخلايا التائية التنظيمية 38.

تم وصف مجموعات فرعية من الخلايا التائية المساعدة الجديدة CD4 + (تم تصنيفها مبدئيًا على أنها Th1 و Th2) مؤخرًا ، وتم تحديد ما لا يقل عن ستة مجموعات فرعية من الخلايا البشرية Th حتى الآن: Th1 و Th2 و Th17 و Tfh و Th9 و Th22 الخلايا 38،41. تتعرف كل هذه الخلايا على الببتيدات الأجنبية التي تقدمها جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية على الخلايا العارضة للمستضد (الخلايا المتغصنة ، والضامة ، والخلايا اللمفاوية البائية).

خلايا Th1 مطلوبة لتنشيط الضامة والمناعة الخلوية لقتل مسببات الأمراض داخل الخلايا 42 ، في حين أن خلايا Th2 مهمة في تسهيل محاربة الحمضات ضد الديدان الطفيلية والخلايا B لإنتاج الأجسام المضادة وتحويل فئة الأجسام المضادة لتوليد IgA أو IgE 43. خلايا Th17 مطلوبة لتعبئة العدلات لإزالة الفطريات والبكتيريا خارج الخلية ، كما أنها تشارك في حماية الغشاء المخاطي 44. تشارك خلايا Th9 و Th22 أيضًا في مناعة الغشاء المخاطي خلايا Th9 التي تحمي من الطفيليات 45،46 ، وتمنع خلايا Th22 الانتقال الميكروبي عبر الأسطح الظهارية وتعزز التئام الجروح. كما هو مذكور في مقدمة ILCs ، كشفت الدراسات التي أجريت على الخلايا البشرية المعزولة من الأعضاء اللمفاوية وعينات الدم ، إلى جانب الملاحظات الحديثة حول آلية التطور لمجموعات فرعية متميزة من الخلايا Th ، عن أوجه التشابه والاختلاف بين الخلايا البشرية والفأرية 41،49 ، 50.

تعتبر خلايا Tfh مهمة جدًا لتفاعلات المركز الجرثومي ، وتبديل فئة الجسم المضاد ، ونضج الألفة ، وتطوير الأجسام المضادة عالية التقارب وخلايا الذاكرة B 51،52. على مستوى علامة السطح ، تتميز خلايا Tfh عمومًا بالتعبير عن CXCR5 ، المستقبل الكيميائي لـ CXCL13 ، والذي يتم التعبير عنه بشكل كبير في بصيلات الخلايا B للتعبير عن محفز الخلايا التائية المحرض (ICOS) وبروتين الموت المبرمج 1 (PD- 1) 53،54 ، والتي تمكنهم من المشاركة في تفاعل الخلايا Tfh والخلايا البائية 55.

يعتمد تعريف سلالة معينة من الخلايا التائية على قدرتها على استشعار السيتوكينات الاستقرائية المختلفة ، لإنتاج السيتوكينات المعينة أو التعبير عن عامل النسخ المحدد للنسب. تنتج خلايا Th1 IFN-وتميز خلايا T-bet 56 Th2 السريعة بإنتاج IL-4 و IL-5 و IL-13 وتعبير GATA-3 57،58 pTregs ، والتي يتم تحفيزها في المحيط من السلائف الساذجة ، إنتاج TGF-β و Foxp3 السريع (خلايا Tr1 هي خلايا Tregs تفرز IL-10 ولا تعبر عن Foxp3). تنتج خلايا Th17 IL-17A و IL-17F و IL-22 وتعبر عن RORγt 60،61 ، وتنتج خلايا Tfh IL-4 و IL-21 وتعبر عن عامل النسخ BCL6. بالإضافة إلى ذلك ، تتميز خلايا Th22 ، التي تنتج IL-22 وتعبر عن مستقبلات أريل الهيدروكربونية (AHR) 47،62 ، وخلايا Th9 ، بالتعبير عن IL-9 وعامل النسخ PU.1 63. تم العثور على مستويات إضافية من التنظيم ، مثل التعبير التفاضلي لـ microRNAs ، و RNAs الطويلة غير المشفرة (lncRNAs) ، واستقرار البروتين ووظيفته ، للتحكم في جوانب مختلفة من تمايز الخلايا ووظيفة المستجيب 64،65.

تعبر الخلايا التائية السامة للخلايا CD8 + عن علامة CD8 القاتمة ولديها قدرة تحليلية محددة لاستهداف الخلايا من خلال عدة آليات ، بما في ذلك إطلاق الحبيبات السامة للخلايا ، وإفراز عامل نخر الورم الخلوي ألفا (TNFa) وغاما الإنترفيرون ، وتحريض موت الخلية من خلال تفاعلات Fas و Fas ligand 38،66. تقتصر TCRs الخاصة بهم على التفاعلات مع الببتيدات المقدمة من الفئة الأولى MHCs.

تشمل الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) الخلايا التائية التنظيمية المشتقة من الغدة الصعترية والمستحثة محيطيًا (tTregs و pTregs ، على التوالي) ، وهي تنتج إما IL10 أو TGF-beta أو IL-35 أو مجموعات من هذه البروتينات 67. تعبر tTregs عن عامل النسخ Foxp3 وتفرز IL10 و TGF-β pTregs ، التي يتم تحفيزها في المحيط من السلائف الساذجة ، ويمكن أيضًا تقسيمها إلى خلايا Tregs المستحثة IL-10 [خلايا Tr1] (التي تفرز كميات كبيرة من IL-10 و مستويات معتدلة من TGFβ) ، وخلايا TH3 (التي تنتج IL-10 و TGF-β) ، و Tregs التي يسببها TGFβ ، والتي قد تعبر أو لا تعبر عن Foxp3.

علاوة على ذلك ، تم وصف مجموعات فرعية جديدة من الخلايا التائية التنظيمية. وهي تشمل الخلايا التائية المنظمة للجريب (التي تعبر عن Foxp3 و Bcl-6 و CXCR5) ، والتي تعدل وظيفة خلايا Tfh وتضبط استجابة المركز الجرثومي 68،69،70 ، ومجموعة الخلايا التنظيمية المعتمدة على IL-35. (يشار إليها باسم خلايا iTr35) ، والتي تُظهر إمكانات قمعية قوية في العديد من نماذج أمراض الفئران 71. كما تم وصف المجموعات التنظيمية الأخرى ، بما في ذلك Bregs و CD8 + Tregs ، وهي النظراء النظير لـ Tregs 72،73،74.

كشفت الدراسات الحديثة عن قدرة الخلايا التائية المتباينة ، ولا سيما الخلايا الفرعية Th17 ومجموعات pTreg الفرعية ، على تغيير نمطها الظاهري استجابة لتغير السياقات 75،76،77،78،79. بيكاتيني وآخرون وجد 78 أن خلايا CD4 T للذاكرة البشرية تستعد في الجسم الحي بواسطة مسببات الأمراض (على سبيل المثال ، المبيضات البيض و السل الفطري) أو اللقاحات (ذوفان الكزاز) غير متجانسة بشكل كبير ، سواء على مستوى السكان أو على مستوى النسل. فيما يتعلق بالدراسات حول التهاب المفاصل البشري ، Nistala et al. اقترح 79 أن يتم تجنيد خلايا Th17 إلى المفصل وتحويلها إلى خلايا Th17 / 1 أو Th1 استجابة لمستويات IL-12 المحلية. وقد لوحظت هذه اللدونة أيضًا في الفحوصات المخبرية في ظل ظروف تحاكي موقع المرض ، أي انخفاض TGF-β ومستويات IL-12 المرتفعة 79. تتعارض هذه النتائج مع الفكرة الأصلية لاستقرار النسب وتوفر إمكانيات جديدة لعلاج الأمراض التي تهدف إلى حث مجموعات فرعية معينة على تعديل الاستجابة المناعية ضد مسببات الأمراض أو للتحكم في المناعة الضارة 76،77،80.

ذاكرة مناعية مدربة وقابلة للتكيف

المفاهيم الكلاسيكية الأخرى في علم المناعة الأساسية ، مثل الذاكرة المناعية ، تتغير أيضًا. الخصوصية والقدرة على توليد خلايا ذاكرة طويلة العمر هما خاصيتان تم استخدامهما بشكل كلاسيكي للتمييز بين المناعة الفطرية والمناعة التكيفية. تعتمد المناعة التكيفية بوضوح على الاعتراف المحدد بمحددات المستضد من خلال مستقبلات متنوعة جسديًا (مستقبلات الخلايا البائية والخلايا التائية (BCR و TCRs ، على التوالي)) وعلى قدرتها على الاستجابة بشكل أكثر فعالية لإعادة التحفيز بنفس المستضد. في المقابل ، اعتُبرت الاستجابات المناعية الفطرية تقليديًا غير محددة وبدون القدرة على التكيف 81. ومع ذلك ، فإن اكتشاف مستقبلات التعرف على الأنماط المشفرة بالخط الجرثومي (PRRs) والمناعة "الفطرية المدربة" (أو الذاكرة المناعية الفطرية) قد أحدثت تحولًا في فهمنا للاستجابة المناعية. في عام 1997 ، Medzhitov et al. أظهر أن مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) المعبر عنها في الخلايا الفطرية تتعرف على الهياكل الجزيئية الثابتة التي تعبر عنها مسببات الأمراض الغازية 82. بعد التفاعل ، تؤدي PRRs إلى التعبير عن جزيئات التكلفة وتنشيط مسارات إشارات مهمة للحث على تنشيط الخلايا المناعية الفطرية والتكيفية. تنتمي PRRs بشكل أساسي إلى أربع عائلات: مستقبلات تشبه Toll (TLRs) ، مستقبلات تشبه NOD (NLRs) ، مستقبلات لكتين من النوع C (CLRs) ، وبروتينات التعرف على الببتيدوغليكان (PGRPs) 83،84. يمكن أن تؤدي ملامح PRR التي تعبر عنها الخلايا الفطرية إلى التعرف الجزئي على نوع من الكائنات الحية الدقيقة ، على سبيل المثال ، يمكن للخلايا الفطرية التمييز بين البكتيريا سالبة الجرام والبكتيريا إيجابية الجرام وتعديل الاستجابة المناعية بناءً على هذا التعرف ، على الرغم من أنها لا تستطيع التفريق بين البكتيريا. الأنواع 85.

تم أيضًا تحدي فكرة أن الفقاريات الفكية فقط هي التي طورت ذاكرة مناعية من خلال ملاحظة مقاومة إعادة العدوى في الكائنات الحية التي تفتقر إلى الاستجابة المناعية التكيفية ، مثل النباتات 86 واللافقاريات 87،88. أظهرت الدراسات الحديثة أن الخلايا الوحيدة والبلاعم تتعرض ل المبيضات البيض أو β-glucans أظهر استجابة ثانوية معززة 89. بالإضافة إلى ذلك ، تحصين الفئران مع عصية كالميت غيران (BCG ، لقاح السل) يستحث الحماية المستقلة للخلايا التائية ضد العدوى الثانوية عن طريق المبيضات البيض, البلهارسيا المنسونية 90،91،92،93 أو فيروس الأنفلونزا. وبالتالي ، فإن الكائنات الحية محمية ليس فقط من الكائنات الحية الدقيقة الأصلية ولكن أيضًا من مسببات الأمراض غير ذات الصلة.

تختلف الآليات الكامنة وراء إنشاء هذه الذاكرة المناعية الفطرية عن تلك المشاركة في الذاكرة المناعية التكيفية 81. بعد الإصابة أو التطعيم ، تعرض الخلايا المناعية الفطرية (مثل الخلايا الوحيدة والبلاعم) تغييرات وظيفية طويلة المدى من خلال إعادة البرمجة اللاجينية والتمثيل الغذائي ، بما في ذلك أستلة الهيستون ، والمثيلة ، وتعديل الحمض النووي الريبي غير المشفر 94،95،96. في المقابل ، يتميز التفاعل الأسرع والأكثر وضوحًا للخلايا المناعية التكيفية (الخلايا الليمفاوية T و B) عند الإصابة مرة أخرى بتغيرات دائمة في جينوم الخلايا ، مثل الطفرات ، وإعادة ترتيب الجينات ، والتوسع النسيلي ، وكذلك التعديلات اللاجينية ، وكلها التي تضمن تأثيرًا أكثر ثباتًا مما تمنحه المناعة المدربة 81،94،95.

تشمل الخلايا الأخرى التي تم وصف الذاكرة المناعية لها خلايا Tγ / δ 97 والخلايا اللمفاوية الفطرية 98. في الآونة الأخيرة ، اقترح بعض المؤلفين أن الخلايا القاتلة الطبيعية قادرة أيضًا على الذاكرة المناعية 99،100،101،102. لاحظ Nikzad et al استجابات استدعاء المستضد المحددة بواسطة خلايا NK البشرية. 103 في الفئران المتوافقة مع البشر وفي متطوعين بالغين مصابين بفيروس الحماق النطاقي (VZV) ، حيث تم تجنيد الخلايا القاتلة الطبيعية السامة للخلايا في مواقع تحدي مستضد اختبار VZV على الجلد. أدى التحسس مع haptens باستخدام الفئران التي تفتقر إلى الخلايا التائية والخلايا البائية إلى توليد خلايا NK للذاكرة النوعية 99. استمرت استجابة الاسترجاع لأكثر من أربعة أشهر بعد التحضير ، وتم نقلها بالتبني إلى الفئران الساذجة 100. ومن المثير للاهتمام ، أن الخلايا القاتلة الطبيعية تظهر ذاكرة ليست خاصة فقط بفيروس معين ، مثل الفيروس المضخم للخلايا 101،102 ، ولكن هذا يحدث أيضًا في غياب مستضد محدد 104،105.

علاوة على ذلك ، تشير دراسات جديدة إلى أن المناعة المدربة ليست ظاهرة تقتصر على الخلايا المناعية ، لأن الخلايا الجذعية الظهارية تحتفظ أيضًا بذاكرة التحديات الالتهابية السابقة من خلال إظهار قدرة محسنة على التئام الجروح عند تلف الجلد 106. بالنظر إلى البيانات الموضحة أعلاه ، من المعترف به الآن أن الذاكرة المناعية متنوعة للغاية ولا تقتصر على المناعة التكيفية للخلايا البائية أو الخلايا التائية. لا يزال هناك الكثير لنتعلمه في هذا المجال ، لكن المظاهر المختلفة للذاكرة المناعية الموصوفة أعلاه تقدم أساسًا مهمًا للتطبيقات السريرية ، مثل تطوير استراتيجيات التطعيم الجديدة 107 أو علاجات جديدة للحالات المرضية التي يمكن أن تكون فيها الذاكرة المناعية ضارة ، مثل مثل الحساسية أو أمراض المناعة الذاتية 94108109.

تفاعل جهاز المناعة والميكروبيوم

تطور الجهاز المناعي في وجود الكائنات الحية الدقيقة المتعايشة التي تستعمر الأسطح الحاجزة للفقاريات واللافقاريات 1110. يعد الحديث المتبادل بين ميكروبيوم المضيف الطبيعي والجهاز المناعي مثيرًا للاهتمام بشكل خاص في الجهاز الهضمي ، حيث تكون كثافة وتنوع البكتيريا والفيروسات والفطريات الأصلية أكبر مقارنة بتلك الموجودة في المواقع التشريحية الأخرى 111. في الأدبيات ، تتنوع التقارير الخاصة بالتغيرات الملحوظة في تكوين المجتمع الميكروبي أثناء الأمراض وتشمل تلك الموجودة في مرض التهاب الأمعاء (IBD) والسمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي والتصلب المتعدد 112،113،114،115،116. ومع ذلك ، يمكن أن يتأثر الميكروبيوم بعوامل مختلفة ، مثل المكانة المحددة التي يشغلها ، والنظام الغذائي ، والإجهاد ، والعوامل البيئية ، ووراثة المضيف ، ولا يستنتج الارتباط المحدد بالضرورة السببية. كان وجود هذه المتعايشة في الأنسجة المخاطية معروفًا منذ ما قبل Metchnikoff ، لكن المعرفة الحالية عن دور الميكروبيوم في تشكيل جهاز المناعة طوال الحياة أتت في الغالب من تطوير تسلسل الجيل التالي (على وجه الخصوص ، انخفاض في تكلفة تسلسل الجين الريبوسومي 16S) واستخدام نماذج حيوانية خالية من الجراثيم ، والتي يمكن استعمارها حتى مع الكائنات الحية الدقيقة البشرية 117.

تتميز الفئران الخالية من الجراثيم بضمور بقع باير مع عدد قليل من المراكز الجرثومية والبصيلات اللمفاوية المعزولة ، وعدد أقل من الخلايا B و T والخلايا المتغصنة وانخفاض مستوى الغلوبولين المناعي ، وخاصة IgA و IgG 118. لوحظت هذه التأثيرات على المستويين المخاطي والجهازي ، ويمكن عكسها في غضون أسابيع بعد استعمار الفئران الخالية من الجراثيم بالبكتيريا المتعايشة 119. علاوة على ذلك ، الاستعمار مع التعايش باكتيرويديز الهشة كشف التأثير المناعي للسكريات البكتيرية في استعادة الخلايا الجهازية وتمايز خلايا CD4 + T إلى الخلايا التائية التنظيمية (Foxp3 + Tregs) ، والتي بدورها تفضل التحوير المناعي المخاطي 120. تم الإبلاغ أيضًا عن تحريض نضج خلية Th17 بواسطة بكتيريا خيطية مجزأة. تؤكد هذه الأمثلة المهمة على الأدوار الرئيسية للميكروبيوم المتكافئ في نضج الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالمخاط وجهاز المناعة. يعد تطوير تقنيات جديدة لتتبع مواقع وأنشطة المجموعات الميكروبية المتميزة بشكل أفضل أمرًا ضروريًا لتوضيح تفاعلات الميكروبات المضيفة ، والتي من خلالها يبدو أن الأنظمة الأخرى ، مثل الجهاز العصبي ، تلعب أدوارًا مهمة 2،122،123،124،125.

يوفر التوصيف الأفضل لبعض مجموعات الخلايا المناعية الفرعية ، والمناعة المدربة ، وتفاعلات المضيف مع الميكروبيوم بعض الأمثلة الجيدة جدًا التي تثبت نضج علم المناعة في العقود القليلة الماضية. وبهذا المعنى ، ساهمت الدراسات التي أجريت على نماذج الفئران بشكل كبير في زيادة معرفتنا الأساسية ، ومع ذلك ، فإن الاختلافات بين الفئران وعلم المناعة البشرية ملحوظة ، والاستنتاجات المستخلصة من دراسات الفئران لا تُترجم في بعض الأحيان بشكل كامل إلى البشر 31. إذا أردنا الاستفادة الكاملة من قوة الجهاز المناعي لصحة الإنسان ، يلزم بذل جهد أكبر لفهم المناعة البشرية. طور علماء المناعة ، بالتعاون مع خبراء من مجالات أخرى ، مجموعة متنوعة من البروتوكولات والأدوات لتحقيق قدر أكبر من الانتقائية في تحديد وتحليل مجموعات فرعية من الخلايا البشرية ، وأنواع السيتوكينات والمستقبلات ، والكيموكينات ، وما إلى ذلك.تتراوح هذه الأدوات من الأساليب البيولوجية التي تعتمد على تسلسل الجيل التالي ، وقياس الطيف الكتلي ، والمعلوماتية الحيوية إلى تقنيات مراقبة المناعة القائمة على قياس التدفق الخلوي متعدد العوامل وتحليل التعبير الجيني أحادي الخلية. على الرغم من أن هذه التقنيات لا تخلو من القيود ، فإنها توفر صورة أفضل بكثير لجهاز المناعة بأكمله من الأساليب الفردية والمستقلة.


محتويات

علم المناعة للسرطان هو فرع متعدد التخصصات من علم الأحياء يهتم بدور الجهاز المناعي في تطور السرطان وتطوره. التطبيق الأكثر شهرة هو العلاج المناعي للسرطان ، حيث يستخدم الجهاز المناعي لعلاج السرطان. [1] [2] المراقبة المناعية للسرطان هي نظرية صاغها بيرنت وتوماس في عام 1957 ، واقترحا أن الخلايا الليمفاوية تعمل كحارس في التعرف على الخلايا الناشئة والمتحولة الناشئة باستمرار والقضاء عليها. [3] [4] يبدو أن المراقبة المناعية للسرطان هي عملية مهمة لحماية العائل والتي تقلل معدلات الإصابة بالسرطان من خلال تثبيط التسرطن والحفاظ على التوازن الخلوي المنتظم. [5] كما تم اقتراح أن الترصد المناعي يعمل بشكل أساسي كعنصر من مكونات عملية أكثر عمومية للتطعيم المناعي للسرطان. [3]

قد تعبر الأورام عن مستضدات الورم التي يتعرف عليها الجهاز المناعي وقد تؤدي إلى استجابة مناعية. [6] مستضدات الورم هذه هي إما TSA (مستضد خاص بالورم) أو TAA (مستضد مرتبط بالورم). [7]

تحرير خاص بالورم

المستضدات الخاصة بالورم (TSA) هي مستضدات تحدث فقط في الخلايا السرطانية. [7] يمكن أن تكون TSAs نتاج فيروسات الأورام مثل بروتينات E6 و E7 من فيروس الورم الحليمي البشري ، والتي تحدث في سرطان عنق الرحم ، أو بروتين EBNA-1 من EBV ، والذي يحدث في خلايا سرطان الغدد الليمفاوية في بوركيت. [8] [9] مثال آخر على TSAs هو منتجات غير طبيعية من الجينات المسرطنة الطافرة (مثل بروتين Ras) ومضادات الجينات الورمية (مثل p53). [10]

المستضدات المرتبطة بالورم تحرير

توجد المستضدات المرتبطة بالورم (TAA) في الخلايا السليمة ، ولكنها تحدث أيضًا لسبب ما في الخلايا السرطانية. [7] ومع ذلك ، فهي تختلف في الكمية والمكان والفترة الزمنية للتعبير. [11] مستضدات الأورام هي مستضدات مرتبطة بالورم يتم التعبير عنها بواسطة الخلايا الجنينية والأورام. [12] أمثلة على مولدات الضد الورمية هي AFP (α-fetoprotein) ، التي تنتجها سرطان الخلايا الكبدية ، أو CEA (مستضد سرطاني مضغي) ، والتي تحدث في سرطان المبيض والقولون. [13] [14] المزيد من المستضدات المرتبطة بالورم هي HER2 / neu أو EGFR أو MAGE-1. [15] [16] [17]

إن العلاج المناعي للسرطان هو عملية يتفاعل فيها الجهاز المناعي مع الخلايا السرطانية. يتكون من ثلاث مراحل: الإقصاء والتوازن والهروب. غالبًا ما يشار إلى هذه المراحل باسم "المراحل الثلاث" للتطعيم المناعي للسرطان. كلا الجهاز المناعي التكيفي والفطري يشاركان في التطعيم المناعي. [18]

في مرحلة الإقصاء ، تؤدي الاستجابة المناعية إلى تدمير الخلايا السرطانية وبالتالي تثبيط الورم. ومع ذلك ، قد تكتسب بعض الخلايا السرطانية المزيد من الطفرات وتغير خصائصها وتتفادى جهاز المناعة. قد تدخل هذه الخلايا في مرحلة التوازن ، حيث لا يتعرف الجهاز المناعي على جميع خلايا الورم ، ولكن في نفس الوقت لا ينمو الورم. قد تؤدي هذه الحالة إلى مرحلة الهروب ، حيث يكتسب الورم السيطرة على جهاز المناعة ، ويبدأ في النمو ويؤسس بيئة مثبطة للمناعة. [19]

نتيجة للترطيب المناعي ، تكتسب الخلايا السرطانية المستنسخة الأقل استجابة للجهاز المناعي السيطرة على الورم مع مرور الوقت ، حيث يتم التخلص من الخلايا المعترف بها. يمكن اعتبار هذه العملية شبيهة بالتطور الدارويني ، حيث تعيش الخلايا التي تحتوي على طفرات مؤيدة للورم أو طفرات مثبطة للمناعة لتمرير طفراتها إلى الخلايا الوليدة ، والتي قد تتحور هي نفسها وتخضع لمزيد من الضغط الانتقائي. ينتج عن هذا الورم يتكون من خلايا ذات مناعة منخفضة ولا يمكن القضاء عليها بصعوبة. [19] ثبت حدوث هذه الظاهرة نتيجة العلاج المناعي لمرضى السرطان. [20]

    هي عنصر أساسي في المناعة المضادة للورم. تتعرف مستقبلات TCR الخاصة بها على المستضدات التي تقدمها MHC class I وعندما تكون مرتبطة ، تطلق الخلية Tc نشاطها السام للخلايا. MHC I موجود على سطح جميع الخلايا المنواة. ومع ذلك ، فإن بعض الخلايا السرطانية تقلل من تعبير MHC I وتتجنب اكتشافها بواسطة الخلايا التائية السامة للخلايا. [21] [22] يمكن القيام بذلك عن طريق طفرة في جين MHC I أو عن طريق تقليل الحساسية لـ IFN-(الذي يؤثر على التعبير السطحي لـ MHC I). [21] [23] تحتوي الخلايا الورمية أيضًا على عيوب في مسار عرض المستضد ، مما يؤدي إلى التنظيم السفلي لعروض مستضد الورم. توجد العيوب على سبيل المثال في الناقل المرتبط بمعالجة المستضد (TAP) أو Tapasin. [24] من ناحية أخرى ، فإن الخسارة الكاملة لمعقد التوافق النسيجي الكبير 1 هي محفز للخلايا القاتلة الطبيعية. [25] وبالتالي تحافظ الخلايا السرطانية على تعبير منخفض عن معقد التوافق النسيجي الكبير I. [21]
  • هناك طريقة أخرى للهروب من الخلايا التائية السامة للخلايا وهي التوقف عن التعبير عن الجزيئات الضرورية للتحفيز المشترك للخلايا التائية السامة للخلايا ، مثل CD80 أو CD86. [26] [27]
  • تعبر الخلايا السرطانية عن جزيئات للحث على موت الخلايا المبرمج أو لتثبيط الخلايا اللمفاوية التائية:
    • التعبير عن FasL على سطحه ، قد تحفز الخلايا السرطانية موت الخلايا المبرمج للخلايا اللمفاوية التائية عن طريق تفاعل FasL-Fas. [28]
    • يؤدي التعبير عن PD-L1 على سطح الخلايا السرطانية إلى قمع الخلايا اللمفاوية التائية عن طريق تفاعل PD1-PD-L1. [29]
    • عن طريق فقدان التعبير الجيني أو تثبيط جزيئات مسار إشارة موت الخلايا المبرمج: APAF1 ، Caspase 8 ، بروتين X المرتبط بـ Bcl-2 (bax) و Bcl-2 القاتل المضاد المتماثل (باك). [بحاجة لمصدر]
    • عن طريق تحريض التعبير أو الإفراط في التعبير عن الجزيئات المضادة للخلايا: Bcl-2 أو IAP أو XIAP. [30] [31]

    تحرير البيئة المكروية للورم

    • يؤدي إنتاج TGF-بواسطة الخلايا السرطانية والخلايا الأخرى (مثل الخلية الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي) إلى تحويل خلية CD4 + T إلى خلية T تنظيمية قمعية (Treg) [32] عن طريق التحفيز المعتمد على الاتصال أو التحفيز المستقل. في الأنسجة السليمة ، تعتبر Tregs العاملة ضرورية للحفاظ على تحمل الذات. ومع ذلك ، في الورم ، تشكل Tregs كائنًا مكرويًا مكثفًا مناعيًا. [33]
    • تنتج الخلايا السرطانية السيتوكينات الخاصة (مثل عامل تحفيز المستعمرة) لإنتاج خلية مثبطة مشتقة من النخاع الشوكي. هذه الخلايا عبارة عن مجموعة غير متجانسة من أنواع الخلايا بما في ذلك سلائف الخلايا المتغصنة ، وحيدة الخلية والعدلات. MDSC لها تأثيرات قمعية على الخلايا اللمفاوية التائية والخلايا المتغصنة والضامة. أنها تنتج مناعة TGF-β و IL-10. [34] [25]
    • منتج آخر للقمع TGF-β و IL-10 هي الضامة المرتبطة بالورم ، هذه الضامة لها في الغالب نمط ظاهري من الضامة M2 المنشطة بدلاً من ذلك. يتم تعزيز تنشيطها بواسطة السيتوكينات من النوع 2 (مثل IL-4 و IL-13). وتتمثل آثارها الرئيسية في كبت المناعة وتعزيز نمو الورم وتكوين الأوعية الدموية. [35]
    • تحتوي الخلايا السرطانية على فئة MHC غير الكلاسيكية I على سطحها ، على سبيل المثال HLA-G. HLA-G هو محفز لـ Treg ، MDSC ، يستقطب الضامة إلى M2 المنشط بدلاً من ذلك وله تأثيرات أخرى مثبطة للمناعة على الخلايا المناعية. [36]

    الجهاز المناعي هو اللاعب الرئيسي في مكافحة السرطان. كما هو موضح أعلاه في آليات التهرب من الورم ، فإن الخلايا السرطانية تعدل الاستجابة المناعية في ربحها. من الممكن تحسين الاستجابة المناعية من أجل تعزيز المناعة ضد الخلايا السرطانية.

    • تسمى الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ CTLA4 والأجسام المضادة لـ PD-1 مثبطات نقطة التفتيش المناعية:
      • CTLA-4 هو مستقبل منظم على غشاء الخلايا الليمفاوية التائية المنشطة ، يؤدي تفاعل CTLA-4 CD80 / 86 إلى إيقاف الخلايا اللمفاوية التائية. عن طريق منع هذا التفاعل مع الجسم المضاد أحادي النسيلة المضاد لـ CTLA-4 يمكننا زيادة الاستجابة المناعية. مثال على الدواء المعتمد هو ipilimumab.
      • PD-1 هو أيضًا مستقبل منظم على سطح الخلايا اللمفاوية التائية بعد التنشيط. يؤدي تفاعل PD-1 مع PD-L1 إلى إيقاف التشغيل أو موت الخلايا المبرمج. PD-L1 هي جزيئات يمكن أن تنتجها الخلايا السرطانية. يعمل الجسم المضاد أحادي النسيلة المضاد لـ PD-1 على منع هذا التفاعل مما يؤدي إلى تحسين الاستجابة المناعية في الخلايا الليمفاوية CD8 + T. مثال على دواء السرطان المعتمد nivolumab. [37]
        • مستقبلات CAR هذه عبارة عن مستقبلات معدلة وراثيًا مع مواقع ارتباط خاصة بالورم خارج الخلية ومجال إشارات داخل النخاع يمكّن من تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية. [38]
        • يمكن أن يتكون اللقاح من خلايا سرطانية ميتة ، أو مستضدات أورام مأشوبة ، أو خلايا شجرية محتضنة مع مستضدات الورم (لقاح السرطان القائم على الخلايا المتغصنة) [39]

        عبيد وآخرون [40] درس كيف يجب أن يصبح التسبب في موت الخلايا السرطانية المناعية أولوية في العلاج الكيميائي للسرطان. ورأى أن الجهاز المناعي سيكون قادرًا على لعب عامل من خلال "تأثير المتفرج" في القضاء على الخلايا السرطانية المقاومة للعلاج الكيميائي. [41] [42] [43] [2] ومع ذلك ، لا تزال هناك حاجة لأبحاث مكثفة حول كيفية تحفيز الاستجابة المناعية ضد الخلايا السرطانية المحتضرة. [2] [44]

        افترض المتخصصون في هذا المجال أن "موت الخلايا المبرمج يكون ضعيفًا في المناعة بينما موت الخلايا النخرية هو حقًا مناعي". [45] [46] [47] ربما يكون هذا بسبب استئصال الخلايا السرطانية عبر مسار موت الخلايا الميتة التي تحفز استجابة مناعية عن طريق تحفيز الخلايا المتغصنة لتنضج ، بسبب تحفيز الاستجابة الالتهابية. [48] ​​[49] من ناحية أخرى ، يرتبط موت الخلايا المبرمج بتغييرات طفيفة داخل غشاء البلازما مما يجعل الخلايا المحتضرة جذابة للخلايا البلعمية. [50] ومع ذلك ، فقد أظهرت العديد من الدراسات التي أجريت على الحيوانات تفوق التطعيم بالخلايا المبرمجة ، مقارنة بالخلايا الميتة ، في استنباط استجابات مناعية مضادة للورم. [51] [52] [53] [54] [55]

        هكذا عبيد وآخرون. [40] اقترح أن الطريقة التي تموت بها الخلايا السرطانية أثناء العلاج الكيميائي أمر حيوي. أنثراسيلينات تنتج بيئة مناعية مفيدة. أفاد الباحثون أنه عند قتل الخلايا السرطانية بهذا العامل ، يتم تشجيع امتصاص الخلايا المتغصنة وعرضها بواسطة مستضد ، مما يسمح باستجابة الخلايا التائية التي يمكن أن تقلص الأورام. لذلك ، فإن تنشيط الخلايا التائية القاتلة للورم أمر بالغ الأهمية لنجاح العلاج المناعي. [2] [56]

        ومع ذلك ، فإن مرضى السرطان المتقدمين الذين يعانون من كبت المناعة قد تركوا الباحثين في معضلة حول كيفية تنشيط الخلايا التائية لديهم. الطريقة التي تتفاعل بها الخلايا المتغصنة المضيفة وامتصاص مستضدات الورم لتقديمها إلى خلايا CD4 + و CD8 + T هي مفتاح نجاح العلاج. [2] [57]


        النتائج والمنشورات

        نجارو ، KM ، Nguyen ، H. ، Chen ، G. ، Xu ، M. ، Sorokina ، A. ، Alcorta ، S. ، Zukley ، L. ، Lin ، Y. ، Li ، H. ، Oelke ، M. ، Metter ، J. Xu.، X.، Link، S.، Schneck، J.، Longo، DL.، Leng، S.، Ferrucci، L.، and Weng، NP: طول التيلومير كمؤشر على متانة B - واستجابة الخلايا التائية للأنفلونزا عند كبار السن. J. تصيب. المرض (تحت الطبع) 2015. PMID: 25828247.

        Lee-Chang C و Bodogai M و Moritoh K و Olkhanud PB و Chan AC و Croft M و Mattison JA و Holst PJ و Gress RE و Ferrucci L و Hakim F و Biragyn و A: تراكم خلايا 4-1BBL + B في كبار السن يحث على توليد خلايا جرانزيم B + CD8 + T مع نشاط مضاد للورم محتمل. دم. 2014 18 يوليو. pii: blood-2014-09-563940. [Epub قبل الطباعة] PMID: 25037628.


        الاستجابة المناعية للأمراض المعدية | علم المناعة

        نظام المناعة هو نظام دفاع يمكننا من مقاومة العدوى. يتكون جهاز المناعة من نوعين من المناعة - المناعة الفطرية أو غير النوعية والمناعة التكيفية أو النوعية. المناعة الفطرية هي خط الدفاع الأول ضد الكائنات الحية الغازية بينما تعمل المناعة التكيفية كخط دفاع ثانٍ كما توفر الحماية ضد إعادة التعرض لنفس العامل الممرض. يحتوي كل نوع من أنواع المناعة على مكونات خلوية وخلطية يؤدون بواسطتها وظيفتهم الوقائية.

        مسببات الأمراض والأمراض:

        تُعرَّف مسببات الأمراض بأنها ميكروبات مثل الفيروسات أو البكتيريا أو الفطريات القادرة على التسبب في تلف المضيف أو المرض. عندما يصل ضرر العائل إلى حد معين ، يمكن أن يتجلى كمرض. إن حدوث مرض معدي في الفرد ينطوي على تفاعلات معقدة بين العامل الممرض والمضيف.

        ميزات مهمة للمناعة ضد مسببات الأمراض:

        يتم التوسط في الدفاع ضد مسببات الأمراض من خلال كل من المناعة الفطرية والخاصة. تلعب الاستجابة المناعية الفطرية لمسببات الأمراض دورًا مهمًا في تحديد طبيعة الاستجابة المناعية المحددة.

        الاستجابة المناعية قادرة على الاستجابة بطرق متميزة ومتخصصة لمختلف مسببات الأمراض من أجل مكافحة هذه العوامل المعدية بشكل أكثر فعالية. يتأثر بقاء المُمْرِضات وإمكانياتها في العائل بشكل حاسم بقدرتها على التهرب من المناعة الوقائية أو مقاومتها. قد تحدث إصابة الأنسجة والأمراض الناتجة عن العدوى بسبب استجابة المضيف للعامل الممرض ومنتجاته.

        الفيروسات من مسببات الأمراض بين الخلايا الإجبارية التي تتكاثر داخل الخلايا. يستخدمون الحمض النووي والآلات الاصطناعية البروتينية للخلية المضيفة ويصيبون مجموعة متنوعة من مجموعات الخلايا عن طريق استخدام جزيئات سطح الخلية الطبيعية كمستقبلات لدخول الخلية.

        ينتج الجهاز المناعي نوعين من الاستجابات ضد عدوى الفيروس:

        1. الاستجابة المناعية الفطرية للفيروسات:

        تحفز العدوى الفيروسية بشكل مباشر إنتاج الإنترفيرون (INF). الإنترفيرون هي بروتينات مضادة للفيروسات ، أو بروتين سكري تنتجها عدة أنواع من الخلايا استجابةً للعدوى الفيروسية. على سبيل المثال ، INFα بواسطة الكريات البيض ، INFβ بواسطة الخلايا الليفية ، INF g بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) تحتوي على مجموعة واسعة من الخلايا المصابة بالفيروس.

        2. الاستجابة المناعية المحددة للفيروسات:

        يتم التوسط فيه من خلال مزيج من آليات المناعة الخلطية والخلوية.

        (أ) الاستجابة المناعية الخلطية الوسيطة:

        غالبًا ما تكون الأجسام المضادة الخاصة بمستضدات الأسطح الفيروسية حاسمة في احتواء انتشار الفيروس أثناء العدوى الحادة وفي الحماية من إعادة الإصابة بالعدوى. تعد الأجسام المضادة المحددة مهمة في الدفاع ضد الفيروسات في وقت مبكر من مسار العدوى وفي الدفاع ضد فيروسات الاعتلال الخلوي التي يتم تحريرها من الخلايا المصابة بالفطريات.

        قد تعزز الأجسام المضادة Opsonizing التصفية البلعمية للجزيئات الفيروسية.

        (ب) الاستجابات المناعية الخلوية:

        الأهم من ذلك هو دفاع المضيف ، بمجرد ظهور عدوى فيروسية. CD8 + T.ج الخلايا (الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا CTLs) و CD4 + T.حالخلايا 1 (الخلايا الليمفاوية التائية المساعدة) هي المكونات الرئيسية للدفاع المضاد للفيروسات الخلوي.

        في بعض الحالات ، العدوى بالفيروسات غير الخلوية ، قد تكون CTLs مسؤولة عن تلف أنسجة المضيف.

        تهرب الفيروسات من آليات المناعة:

        طورت الفيروسات آليات عديدة للتهرب من مناعة المضيف. عدد من الفيروسات لديها استراتيجيات لتجنب التدمير بوساطة تكميلية. يمكن للفيروسات أيضًا أن تفلت من الهجوم المناعي عن طريق تغيير مستضداتها. يتهرب عدد كبير من الفيروسات من الاستجابة المناعية عن طريق التسبب في كبت المناعة العام.

        تتحقق المناعة ضد الالتهابات البكتيرية عن طريق الأجسام المضادة ما لم تكن البكتيريا قادرة على النمو داخل الخلايا. هناك نوعان من العدوى البكتيرية - خارج الخلية ، وداخل الخلايا.

        1. البكتيريا خارج الخلية:

        تتكاثر خارج الخلايا المضيفة وتسبب المرض من خلال آليتين أساسيتين:

        (أ) عن طريق إحداث الالتهاب.

        (ب) عن طريق إنتاج السموم الداخلية و / و السموم الخارجية.

        تهدف الاستجابات المناعية ضد البكتيريا خارج الخلية إلى القضاء على البكتيريا وتحييد آثار سمومها.

        المناعة الفطرية للبكتيريا خارج الخلية:

        يمكن القضاء على البكتيريا خارج الخلية من خلال البلعمة عن طريق العدلات ، وحيدات ، والضامة الأنسجة وتفعيل النظام المكمل ، في غياب الجسم المضاد.

        مناعة محددة للبكتيريا خارج الخلية:

        المناعة الخلطية هي الاستجابة المناعية النوعية الأساسية ضد البكتيريا خارج الخلية والتي تتضمن استجابات IgM القوية التي تسببها السكريات والأجسام المضادة IgM و IgG ضد المستضدات السطحية للبكتيريا والسموم التي تحفز ثلاثة أنواع من آليات المستجيب - 1. الأجسام المضادة IgG تطهر البكتيريا وتعزز البلعمة. 2. الأجسام المضادة تحييد السموم البكتيرية. 3. تعمل الأجسام المضادة IgM و IgG على تنشيط النظام التكميلي.

        الإصابات الرئيسية لاستجابات المضيف للبكتيريا خارج الخلية هي الالتهاب والصدمة الإنتانية.

        تجنب آليات المناعة عن طريق البكتيريا خارج الخلية:

        1. الاختلاف الجيني للمستضد السطحي هو إحدى الآليات التي تستخدمها البكتيريا للتهرب من مناعة معينة.

        2. تحتوي كبسولة العديد من البكتيريا سالبة الجرام وموجبة الجرام على واحد أو أكثر من بقايا حمض السياليك التي تمنع تنشيط المكمل بواسطة المسار البديل.

        3. وترد آليات أخرى في الشكل 18.5.

        الشكل 18.5 الآليات التي تتوسط فيها الأجسام المضادة لمكافحة العدوى عن طريق البكتيريا خارج الخلية

        المناعة الفطرية للبكتيريا داخل الخلايا:

        أثناء الاستجابة المناعية الفطرية ، تبتلع البكتيريا داخل الخلايا البالعات وتحاول تدميرها. البكتيريا داخل الخلايا مقاومة للتحلل داخل البالعات. تعمل البكتيريا داخل الخلايا أيضًا على تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية ، إما بشكل مباشر أو غير مباشر عن طريق تحفيز إنتاج الضامة لـ IL-12 (خلية NK قوية - تنشيط السيتوكين).

        مناعة محددة للبكتيريا داخل الخلايا:

        الاستجابة المناعية الخلوية هي الاستجابة المناعية النوعية الرئيسية ضد البكتيريا داخل الخلايا.

        هناك نوعان من التفاعلات الخلوية:

        1. قتل البكتيريا داخل الخلايا البلعمية نتيجة تنشيط البلاعم بواسطة الخلايا التائية # 8211 السيتوكينات المشتقة ، وخاصة IFN- g.

        2. تحلل الخلايا المصابة بواسطة CTLs.

        يمكن أن يحدث تلف الأنسجة بسبب تنشيط البلاعم الذي يحدث استجابة للبكتيريا داخل الخلايا وتتراكم الضامة وتؤدي إلى تكوين ورم حبيبي.

        تفادي آليات المناعة عن طريق البكتيريا داخل الخلايا:

        تعد قدرة البكتيريا داخل الخلايا على مقاومة القضاء عن طريق البالعات آلية مهمة للبقاء على قيد الحياة في تجنب الاستجابة المناعية.

        تقوم بعض البكتيريا داخل الخلايا بهذا من خلال:

        (أ) تثبيط الانصهار phagolysosome.

        (ب) إنتاج الهيموليسين الذي يمنع قتل البكتيريا في الضامة.

        تسبب العدوى الفطرية التهابات خطيرة في المقام الأول لدى الأفراد الذين يعانون من ضعف المناعة.

        تصنف الالتهابات الفطرية حسب:

        (أ) موقع الإصابة - سطحي أو جلدي أو تحت الجلد أو عميقة أو جهازية.

        (ب) طريق الاستحواذ - خارجي ، داخلي.

        (ج) الفوعة - أولية أو انتهازية.

        المناعة الفطرية ضد الفطريات:

        تعمل العدلات كوسيط رئيسي للمناعة الفطرية ضد الفطريات. تطلق العدلات مواد مبيدة للفطريات ، مثل أنواع الأكسجين التفاعلية وإنزيمات الليزوزوم وأيضًا الفطريات البلعمة للقتل داخل الخلايا.

        مناعة محددة ضد الفطريات:

        المناعة النوعية الخلوية هي الدفاع الرئيسي ضد الالتهابات الفطرية.

        يتم التخلص من الفطريات الموجودة بين الخلايا في البلاعم من خلال نوعين من التفاعلات الخلوية:

        1. قتل الفطريات داخل الخلايا البلعمية نتيجة تنشيط البلاعم بواسطة الخلايا التائية والسيتوكينات المشتقة رقم 8211 ، وخاصة IFN- g.

        2. تحلل الخلايا المصابة بواسطة CTLs.

        تهرب الفطريات من آليات المناعة:

        نظرًا لأن الأفراد الذين يتمتعون بجهاز مناعي صحي ليسوا عرضة للعدوى الفطرية الانتهازية ، فلا يُعرف سوى القليل جدًا عن قدرة الفطريات على التهرب من مناعة المضيف.

        يمكن تعريف العدوى الطفيلية على أنها العدوى التي تسببها الطفيليات الحيوانية ، مثل الأوليات ، والديدان الطفيلية ، والطفيليات الخارجية. البشر ليسوا سوى جزء من دورة الحياة المعقدة للطفيليات.

        المناعة الفطرية للطفيليات:

        غالبًا ما تكون البروتوزوا والطفيليات الديدان الطفيلية التي تدخل مجرى الدم أو الأنسجة قادرة على البقاء والتكاثر لأنها مقاومة لاستضافة الاستجابات المناعية الفطرية.

        1. عادة ما تكون الطفيليات في الإنسان المضيف مقاومة للتكميل.

        2. يمكن للخلايا الضامة أن تبلعم الأوليات ، لكن طفيليات الديدان الطفيلية تجعلها مقاومة لتأثيرات مبيد الخلايا لكل من العدلات والضامة.

        مناعة خاصة للطفيليات:

        تُظهر الطفيليات المختلفة استجابات مناعية محددة تمامًا:

        1. المناعة الخلوية هي الدفاع الرئيسي ضد الأوليات التي تعيش داخل البلاعم.

        2. البروتوزوا التي تتكاثر داخل الخلايا والخلايا المضيفة تحفز استجابات CTL المحددة ، على غرار فيروسات الاعتلال الخلوي.

        3. تتوسط الأجسام المضادة IgE والحمضات في الدفاع ضد العديد من أنواع العدوى الديدانية.

        يمكن أن تحدث إصابة الأنسجة عندما تحفز الطفيليات المترسبة في الكبد خلايا CD4 + T وتسبب الضامة لتنشيط وتحفيز تفاعلات DTH. في بعض الأحيان قد يحدث تكوين الأورام الحبيبية.

        تهرب الطفيليات من آليات المناعة:

        تمنح التكيفات التطورية الطفيليات قدرتها على التهرب ومقاومة الاستجابات المناعية.

        1. بعض الطفيليات تعيش وتتكاثر داخل الخلايا.

        2. يصاب البعض الآخر بتكيسات مقاومة للاستجابات المناعية.

        3. إخفاء المستضد هو شكل فعال من أشكال تهرب بعض الطفيليات من الاستجابة المناعية.

        4. يمكن أن تطور الطفيليات tegument مقاومًا للضرر بواسطة الأجسام المضادة والمكملات أو CTLs.

        تمتلك بعض الطفيليات آليات لتغيير مستضد السطح وهي من شكلين:


        ماذا يقول الفلاسفة عن علم المناعة ، وإلى أي مدى يمكن أن يكون هذا مفيدًا لعلماء المناعة؟ إحدى السمات الرائعة لعلم المناعة الحديث هي أنه يستخدم مفردات متأثرة بشدة بالفلسفة. لعبت المفاهيم الفلسفية لـ "الذات" و "اللاذات" ، على وجه الخصوص ، دورًا مركزيًا في علم المناعة منذ الأربعينيات. يمكّننا التفكير في هذه المفردات من فهم سبب اعتمادها بشكل أفضل ، وما هي الافتراضات الأساسية ، وما إذا كان ينبغي الحفاظ عليها أو مراجعتها في ضوء ما نعرفه عن علم المناعة اليوم.

        أعرض في هذا المقال كيف يمكن لمنهج فلسفي أن يلقي الضوء على جانبين رئيسيين من علم المناعة الحالي. الأول هو الفردية البيولوجية: ما الذي يحدد وحدة وحدود وتفرد واستمرارية كائن حي وفقًا لعلم المناعة ، خاصة في سياق ما نتعلمه عن التفاعلات بين الميكروبات والجهاز المناعي؟ الجانب الثاني هو الاستمناع: أي قدرة كيانات معينة على إطلاق استجابة مناعية فاعلية تدمر الهدف.

        الفردية المناعية

        يعود افتتاننا بالفردية البيولوجية إلى أرسطو ، ربما في وقت سابق ، وكان يمثل قضية مركزية في علم المناعة منذ نهاية القرن التاسع عشر (Medawar ، 1957 Richet ، 1894). السؤال الأساسي الذي تطرحه الانعكاسات على الفردانية البيولوجية هو ما الذي يجعل الكائن الحي كيانًا متماسكًا ومُحدد جيدًا نسبيًا وغالبًا ما يكون كيانًا فريدًا يظل `` كما هو '' عبر الزمن على الرغم من خضوعه للتغيير المستمر (Santelices، 1999 West et al.، 2015). الفردية البيولوجية نسبية من حيث أنها تعتمد على السؤال المطروح. علاوة على ذلك ، فإنه يأتي بدرجات ، حيث أن العناصر الأربعة الرئيسية للفردانية البيولوجية - التماسك ، والتخطيط ، والتفرد ، والمثابرة - يمكن التعبير عنها بمستويات مختلفة في كائن حي (Pradeu ، 2016 Santelices ، 1999).

        على الرغم من أن علم المناعة ليس المجال العلمي الوحيد الذي يعالج قضية الفردية البيولوجية ، إلا أنه يقدم مساهمة كبيرة في هذا السؤال. يلعب جهاز المناعة دورًا رئيسيًا في مراقبة كل جزء من الكائن الحي والحفاظ على التماسك بين مكونات هذا الكائن الحي ، مما يجعل كل فرد فريدًا ويعيد باستمرار إنشاء الحدود بين الكائن الحي وبيئته (Pradeu ، 2012).

        إن مسألة الذات اللاذاتية وثيقة الصلة بتعريف الفردية البيولوجية وقد تم تشكيلها بقوة من قبل عالم الفيروسات الأسترالي ماكفارلين بورنيت (تاوبر ، 1994). تم تبني تأملاته المفاهيمية والنظرية حول الذات وليس الذات (المستوحاة من الفلسفة) في وقت لاحق من قبل الغالبية العظمى من علماء المناعة. اقترح بيرنت أن كل كيان غريب عن الكائن الحي يتم رفضه من قبل الجهاز المناعي ، في حين أن كل كيان ينشأ من هذا الكائن الحي لا يؤدي إلى استجابة مناعية (بيرنت ، 1969). هذا الإطار جعل من الممكن حساب الاستجابات المناعية المختلفة ، من مسببات الأمراض إلى الطعوم.

        اعتبر بيرنت أن علم المناعة يمثل مشكلة فلسفية أكثر منه مشكلة علمية ، وقد تأثر بشدة بعالم الرياضيات والفيلسوف ألفريد نورث وايتهيد ، الذي أعطى فكرة الذات دورًا مركزيًا في فلسفته (Anderson and Mackay ، 2014) . استمر الحوار بين علماء المناعة والفلاسفة منذ ذلك الحين: يستعير علماء المناعة مفاهيم من الفلسفة ، خاصة عندما يفكرون في مسألة الفردية ، وبالمقابل ، يستخدم العديد من الفلاسفة علم المناعة كمصدر رئيسي للإلهام (كوهين ، 2009).

        حسّن الفلاسفة فهمنا لكيفية بناء الإطار المفاهيمي للذات غير الذات ، وساعدوا في التشكيك في أسسها النظرية والتجريبية (Pradeu، 2012 Swiatczak and Rescigno، 2012 Tauber، 1994). كشفت البيانات العلمية التي تم جمعها منذ التسعينيات أن جهاز المناعة يستجيب أيضًا للمكونات الذاتية ، أي للذات. في الواقع ، لا غنى عن درجة كبيرة من النشاط الذاتي والمناعة الذاتية لصحة الجهاز المناعي. الاستجابات المناعية مثل البلعمة للخلايا الميتة وإصلاح الأنسجة والاستجابات التنظيمية هي في معظم الحالات استجابات للذات (رانكين وأرتيس ، 2018). علاوة على ذلك ، أصبح من الواضح الآن أن العديد من الكيانات الأجنبية ، مثل المجتمعات الميكروبية (المعروفة باسم الجراثيم) ، يتحملها الجهاز المناعي بنشاط بدلاً من القضاء عليها (تشو ومازمانيان ، 2013).

        دفعت هذه التطورات الكثيرين إلى استنتاج أنه يجب إعادة النظر في إطار العمل الذاتي ، وأنه يجب علينا التحول من وجهة نظر داخلية (ترى الفرد على أنه منعزل ومستقل ومبني داخليًا) إلى وجهة نظر أكثر تفاعلية (ترى الكائن الحي على أنه نظام بيئي يتفاعل باستمرار مع بيئته McFall-Ngai et al. ، 2013). على الرغم من أن الفردية البيولوجية تظل سؤالًا رئيسيًا في علم المناعة ، إلا أن الطريقة التي يراها العلماء قد تغيرت: لقد تطورت فكرة الذات غير الذاتية إلى فكرة أن الفرد يتكون من عناصر غير متجانسة ذات حدود معاد تحديدها باستمرار ، حيث لا يستطيع الجهاز المناعي فقط تقضي على العناصر التي تتفاعل معها ، ولكنها تتسامح معها أيضًا (الشكل 1 Pradeu ، 2012).

        كيف يحدد علم المناعة الفرد البيولوجي.

        وفقًا لإطار "اللاذات" (على اليسار) ، فإن جهاز المناعة هو بشكل أساسي نظام لاستهداف وقتل الأجسام الغريبة. تنتمي الواجهات ، مثل تجويف القناة الهضمية ، إلى "خارج" الكائن الحي ، والحدود صارمة وثابتة. وفقًا لإطار `` الفرد المناعي '' الناشئ حديثًا (على اليمين) ، يمكن لجهاز المناعة القضاء على العناصر الذاتية وغير الذاتية ، ويمكنه تحمل العناصر الذاتية وغير الذاتية ، ولكنه يعزز أيضًا التماسك بين المكونات الجسدية. في هذا الإطار ، يتم إعادة تعريف الحدود باستمرار من خلال عمل الجهاز المناعي. رصيد الصورة: Wiebke Bretting (CC BY 4.0).

        المناعة

        يقدم إطار العمل الذاتي أيضًا شرحًا للمناعة: أي كيف يتم تنشيط الاستجابة المناعية للمستجيب (استجابة تؤدي إلى القضاء على الهدف أو تحييده). تشير بعض الفرضيات ، مثل "نظرية الخطر" ، إلى أن الجهاز المناعي لا يميز بين الذات وغير الذات ، بل يميز بين الأشياء التي تسبب الضرر وتلك التي لا تسبب الضرر (Matzinger، 1994). ومع ذلك ، جنبًا إلى جنب مع زملائي علماء المناعة ، أقترح بديلًا آخر: نظرية عدم الاستمرارية للمناعة (Pradeu et al. ، 2013 Pradeu and Carosella ، 2006).

        تقترح نظرية الانقطاع أن الاستجابات المناعية للمستجيب ناتجة عن تغيرات مفاجئة في الدوافع الجزيئية التي تتفاعل مع مستقبلات الجهاز المناعي (على سبيل المثال ، مستقبلات التعرف على الأنماط ومستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية ومستقبلات الخلايا البائية ومستقبلات الخلايا التائية ومستقبلات السيتوكين). على النقيض من ذلك ، فإن الحافز المستمر ، أو الذي يظهر ببطء ، لا يؤدي إلى استجابة المستجيب ، بل يؤدي إلى استجابة مناعية مسببة للتسامح (حيث سيتم قبول الهدف بدلاً من القضاء عليه). المكان والزمان مهمان في نظرية الانقطاع: الغالبية العظمى من الاستجابات المناعية تحدث في الأنسجة وليس في الدم ، والأنسجة المختلفة لها مستويات أساسية مختلفة من التنشيط المناعي ، لذلك يجب أن تأخذ أي نظرية للاستجابة المناعية بعين الاعتبار طبيعة الأنسجة المحددة. طبيعة الاستجابة.

        قد تكون الاستجابة المناعية ناتجة عن جميع أنواع التغييرات المفاجئة ، ويمكن أن تكون مرتبطة بالزخارف التي يتم التعرف عليها و / أو التغيرات في جهاز المناعة (مثل انتقال العناصر أو الخلايا المناعية من نسيج إلى آخر ، أو الظهور السريع للـ ممرض أو ورم). ما يميز بوضوح نظرية عدم الاستمرارية عن نظرية الذات الذاتية هو أن معيار الاستمناع ليس أصل المستضد (كما هو الحال في إطار الذات اللاذاتية): بل هو سرعة التغيير في الأنسجة ذات الصلة ( الجدول 1). لذلك ، يتسامح الجهاز المناعي مع "الزخارف غير الذاتية" المستمرة أو التي تظهر ببطء ، بينما تتسبب "الدوافع الذاتية" سريعة الظهور في استجابة المستجيب.

        نظريات مختلفة عن الاستمناع.

        تتنبأ نظرية الذات اللاذاتية ونظرية عدم الاستمرارية للمناعة بنفس النتائج للعناصر الذاتية (الذاتية) المستمرة أو المتغيرة ببطء ، وأيضًا للظهور المفاجئ و / أو العناصر الخارجية (غير الذاتية) المتغيرة بسرعة. تقدم النظريات تنبؤات مختلفة للعناصر الداخلية سريعة التغير ، وللعناصر الخارجية المستمرة أو المتغيرة ببطء.

        الزخارفأمثلةنظرية اللاذاتنظرية الانقطاع
        سريع التغير في العناصر الداخلية- بعض التحولات الجسدية الهامة ، عندما تكون خارج السيطرة (مثل البلوغ ، والتحول ، والحمل)استجابة مسببة للتحملاستجابة المستجيب
        عناصر داخلية ثابتة أو تتغير ببطء- السير المعتاد للجسماستجابة مسببة للتحملاستجابة مسببة للتحمل
        العناصر الخارجية المستمرة أو المتغيرة ببطء- تم اكتساب العديد من مكونات الجراثيم في وقت مبكر خلال مرحلة التطور
        - الفيروسات المزمنة
        استجابة المستجيباستجابة مسببة للتحمل
        تظهر فجأة و / أو تتغير بسرعة العناصر الخارجية- الكائنات الدقيقة التي تغزو الكائن الحي فجأة
        - معظم الطعوم
        استجابة المستجيباستجابة المستجيب

        قد يكون هذا مناسبًا لمجال مناعة الأورام (Ribas and Wolchok ، 2018 Pauken and Wherry ، 2015). على سبيل المثال ، تتنبأ نظرية عدم الاستمرارية بأن الورم الذي ينمو ببطء يؤدي إلى استجابة مناعية مسببة للتحمل ، في حين أن الورم الذي ينمو بسرعة (أو ورم في بيئة مكروية يتغير بسرعة) يؤدي إلى استجابة المستجيب. كما تم استخدام نظرية عدم الاستمرارية لإلقاء الضوء على مجموعة من الموضوعات المختلفة ، بما في ذلك تأثيرات عوامل العلاج الكيميائي على تعديل المناعة في السرطان (Hodge et al. ، 2013) ، و "التعليم" المستمر للخلايا القاتلة الطبيعية لضمان تحمل الجسم. المكونات (Boudreau and Hsu ، 2018) ، اللقاحات المتكررة للأفراد الذين يعانون من نقص المناعة (Rinaldi et al. ، 2014) ، والنماذج الرياضية لتنشيط المناعة (Sontag ، 2017). اعتمادًا على النتائج التجريبية المستقبلية ، سيتم إثراء هذه النظرية أو مراجعتها أو ربما التخلي عنها.

        استنتاج

        علم المناعة هو أحد أكثر المجالات النظرية والفلسفية في علوم الحياة ، ومن المرجح أن تستمر الحوارات الجارية بين علماء المناعة والفلاسفة. تتضمن قائمة الأسئلة الجديرة بالمناقشة ما يلي: 1) كيف يمكننا الجمع بين الأنواع والمستويات المختلفة للتفسير في علم المناعة (من الجزيئات إلى النظام) في إطار تكاملي؟ ب) ما هي المبادئ التي يجب على المرء استخدامها لتقديم تصنيفات مرضية ومثمرة لمكونات المناعة (مانتوفاني ، 2016)؟ 3) كيف يمكن إثراء علم المناعة بمساهمات من مجالات أخرى من علم الأحياء وما وراءها (بما في ذلك الفيزياء وعلوم الكمبيوتر؟) 4) هل يمكن تعريف المناعة والمناعة؟ من الواضح الآن أن الجهاز المناعي يقوم بالعديد من الأشياء إلى جانب الدفاع ضد مسببات الأمراض: على سبيل المثال ، يشارك في تطوير وإصلاح الأنسجة. نظرًا لأن مجال علم المناعة أصبح أوسع (لدرجة أنه يتداخل مع العديد من مجالات علم وظائف الأعضاء) ، فقد أصبحت حدوده غير واضحة (رانكين وأرتيس ، 2018 Truchetet and Pradeu ، 2018). بالنسبة لهذه التحديات والعديد من التحديات الأخرى ، فإن التحالف الوثيق بين الفلاسفة وعلماء الأحياء والأطباء يبدو مليئًا بالخير.


        جدول الدورة & # 8211 خريف 2019

        هذا الجدول الزمني عرضة للتغيير

        فيديو محاضرة قراءة موضوع التاريخ

        26 أغسطس بصمات الحصانة الفصل الأول فيديو

        28 أغسطس خلايا وأعضاء جهاز المناعة الفصل. 2 ص. 37-63 فيديو

        30 أغسطس المناعة الفطرية (الخلطية) الفصل. 4 ص. 113-120، الفصل. 5 فيديو

        2 سبتمبر المناعة الفطرية (الخلوية) الفصل 4 ص. 120-160 فيديو

        4 سبتمبر المناعة الفطرية (الخلوية) الفصل. 4 ص. 120-160، الفصل. 3 ص. 89-91 فيديو

        6 سبتمبر ، المستضدات والأجسام المضادة ، الفصل 3 ، ص. 69-84 فيديو

        9 سبتمبر بنية ووظيفة الجسم المضاد الفصل 12 ص. 433-448 فيديو

        11 سبتمبر ، جيل تنوع الأجسام المضادة ، الفصل 6 ، ص. 205-229 فيديو

        13 سبتمبر ، جيل تنوع الأجسام المضادة ، الفصل 6 ، ص. 205-229 فيديو

        16 سبتمبر تقنيات الجسم المضاد الفصل. 20 ص. 759-772، 781-788 فيديو

        20 سبتمبر تطوير الخلايا البائية الفصل. 2 ص. 31-37 ، الفصل. 6 ص. 232-236 فيديو

        23 سبتمبر اختيار الخلية B الفصل. 6 ص. 232-236، الفصل. 9 ص. 321-337 فيديو

        25 سبتمبر خلايا T وفصل MHC 7 ص. 249-275 فيديو

        27 سبتمبر الامتحان 1

        2 أكتوبر هيكل ووظيفة MHC الفصل 7 ص. 249-275 فيديو

        4 أكتوبر معالجة وعرض مستضد الفصل 7 ص. 275-287 فيديو

        7 أكتوبر معالجة وعرض مستضد الفصل 7 ص. 275-287 فيديو

        9 أكتوبر TCR و T Cell Development الفصل 3 ص. 84-89 ، الفصل 8 فيديو

        11 أكتوبر ، تطوير خلايا T ، الفصل الثامن ، فيديو

        14 تشرين الأول (أكتوبر)

        16 أكتوبر تنشيط الخلية T الفصل 10 ص. 353-367 فيديو

        18 أكتوبر وظيفة مستجيب الخلية التائية الفصل 12 ص. 448-459 فيديو

        21 أكتوبر الخلايا الفرعية T الفصل 3 ص. 91-109 ، الفصل 6 ص. 367-383 فيديو

        23 أكتوبر استجابات الخلية B الطرفية الفصل 11 ، الفصل 14 (الصفحات يُعلن عنها لاحقًا) فيديو

        25 أكتوبر استجابات الخلايا البائية الطرفية الفصل 11 ، الفصل 14 (الصفحات يُعلن عنها لاحقًا) فيديو

        28 أكتوبر مناقشة ورقة الأدب الأساسي روكو وآخرون حصانة 2019

        30 أكتوبر مناقشة ورقة الأدب الأساسي Beura et al. ، طبيعة سجية 2016


        14: لائحة الجينات الثانية

        قم بتنزيل الفيديو من iTunes U أو Internet Archive.

        المواضيع التي تمت تغطيتها: لائحة الجينات II

        معلم: البروفيسور جراهام والكر

        13: البيولوجيا الجزيئية IV (c.

        17: متعب الكربون والطاقة.

        18: الإنتاجية وشبكات الغذاء

        19: تنظيم الإنتاجية

        20: تحديد العوامل و Bi.

        27: الحمض النووي المؤتلف III (co.

        31: علم الوراثة السكانية و.

        36: التطبيقات البيئية

        كانت هناك بعض الأسئلة الأخرى التي تدور حول هذه الفكرة العامة عن حقيقة أن المعلومات الموجودة في الحمض النووي لا تسير على ما يرام ، على الرغم من أنه يشفر المعلومات الخاصة بالبروتينات التي تمر عبر هذا الرنا الريباسي الوسيط. سأل أحدهم ما هو م.

        M للرسول. الفكرة هي أنه منذ الحمض النووي ، على الأقل في حقيقيات النوى ، كان الحمض النووي موجودًا في النواة وتم صنع البروتينات من السيتوبلازم ، بطريقة ما يجب نقل المعلومات من النواة حيث كان الحمض النووي خارجًا إلى السيتوبلازم.

        وهذا هو المكان الذي كان فيه مصطلح messenger لأنه كان يُنظر إلى RNA على أنه شيء من شأنه أن ينقل المعلومات.

        الآن ، نقطة هنا ، إنها مهمة حقًا لأننا سنواصل الحديث عن تنظيم الجينات.

        وذلك عندما تصنع خلية واحدة من هذه الرنا المرسال ، فإنها لا تصنع نسخة واحدة من كل الجينات الموجودة في الجينوم على رنا واحد. بدلاً من ذلك ، يقوم بذلك إما جينًا واحدًا في كل مرة ، وهي الحالة المعتادة ، أو أحيانًا كما نرى في أوبر لاك مجموعة صغيرة جدًا من الحمض النووي التي لها وظائف مرتبطة.

        والجميل في ذلك أنه يمكّن الخلية بعد ذلك من تحديد كمية البروتين التي يتم إنتاجها ، جزئيًا على الأقل ، من خلال تحديد مقدار الحمض النووي الريبي الذي يتم إنتاجه. لذلك لن تصنع الحمض النووي الريبي ولن تصنع البروتين على الإطلاق أو تصنع القليل من الحمض النووي الريبي وتحصل على القليل من البروتين ، أو إذا كان حقًا شيئًا تحتاج إلى كميات كبيرة جدًا منه ، فيمكنك حقًا إنتاج الكثير من الحمض النووي الريبي وصنعه الكثير من البروتين.

        لذا فإن الاحتمال موجود للتنظيم. وفي البكتيريا ، كما قلت ، بالنسبة لجميع الجينات البكتيرية تقريبًا ، يكون الأمر بسيطًا جدًا.

        يمكنك أن تبحث في الحمض النووي ، وعلى الأقل إذا كنت تعرف من أين تبدأ ، ترى بداية البروتين ، يمكنك فقط استخدام جدول الشفرة الجينية وقراءة التسلسل. لكن حقيقيات النوى على وجه الخصوص ، حقيقيات النوى الأعلى لديها هذا العمل الغريب الذي بدا غريبًا ومدهشًا أنه عندما تنظر إلى جيناتها ، لا يمكنك فعل ذلك لأنه يبدو أن هناك أجزاء إضافية من الحمض النووي عالقة في المنتصف. وفي بعض الحالات سمعت أنه يمكن أن يكون حقًا كميات هائلة من الحمض النووي بحيث يكون هناك هذا الشيء الإضافي حيث يوجد ما قبل الرنا المرسال.

        ويجب أن يحدث تضفير الحمض النووي الريبي (RNA) الذي تحدثنا عنه لتوليد الرنا المرسال. وبمجرد حصولك على mRNA ، يمكن استخدام الريبوسوم و tRNAs الشحنة لصنع البروتينات. وسأل أحدهم عن سبب كل هذا الحمض النووي الإضافي. أعني أننا ما زلنا لا نفهم ذلك تمامًا. هناك بعض التسلسلات التنظيمية والجهات الفاعلة التنظيمية المدفونة في هذا الحمض النووي غير المشفر.

        لكن شيء آخر قد يكون أن هذه هي الطريقة التي عملت بها في التطور. وطالما أنه يعمل ، فلا توجد قوة دافعة بالضرورة للتخلص منه. إذا نظرت إلى الكائنات الحية الدقيقة ، على سبيل المثال ، فإن الخميرة هي حقيقية النواة التي ، مثل الإشريكية القولونية ، يجب أن تتكاثر بسرعة كبيرة من أجل التنافس مع الكائنات الحية الدقيقة الأخرى على الغذاء وما في بيئتها.

        وهي تحتوي على القليل نسبيًا من تسلسلات التدخل الإضافية هذه مقارنة بما نجده في حمضنا النووي. أعطيتك مثال العامل 8.

        لا يهم حقًا ما كان عليه بمعنى أنه كان مجرد مثال لشيء يحتوي على الكثير من التسلسل المتداخل. ما هو ، رغم ذلك ، هو واحد من مجموعة البروتينات التي تشارك في تخثر الدم.

        عندما تجرح نفسك ، لدينا هذا النظام الذي يمنعنا من النزيف حتى الموت ، إلا إذا كنت مصابًا بالهيموفيليا أو شيء من هذا القبيل حيث توجد مشكلة في نظام التخثر ، عندها تحدث مجموعة معقدة جدًا من الأشياء. والعامل 8 هو أحد البروتينات العديدة التي تلعب أدوارًا مهمة في ذلك.

        سأل أحدهم ، تحدثت عن بعض الأشياء التي كانت ، كانت نوعًا من العقيدة. كانت هذه هي الطريقة التي كان يعتقد أن المعلومات ستذهب بها. ثم كيف وجد ديف بالتيمور أن هناك نسخة عكسية يمكن أن تأخذ الحمض النووي الريبي وتنتج نسخة من الحمض النووي.

        والسؤال هو أنهم لم يفهموا كيف يمكن أن تتغير العقيدة.أعني أن هذا نوع من ما أحاول التأكيد عليه كثيرًا في هذه الدورة هو ما أعلمك إياه هو ما أحدثته التجارب والفكر البشري حتى ربيع 2005 من مصطلحات في علم الأحياء.

        تم إجراء بعض أنواع الاكتشافات الأساسية في الفيزياء منذ فترة طويلة ، ومن غير المرجح أن تدخل وتكتشف أن ميكانيكا نيوتن التي تعلمتها كطالب جديد لم تعد فعالة عندما تكون كبيرًا ، ولكن لا يزال بإمكانك لدينا هذه الثورات الهائلة في علم الأحياء حيث تظهر فجأة أشياء كاملة ، مثل ربط الحمض النووي الريبي ، من الأعمال الخشبية بين عشية وضحاها تقريبًا.

        وهذا ، في الواقع ، ما حدث مع ذلك. هذا ما حدث مع النسخ العكسي. لذا ، بمعنى ما ، إنها مزحة تقريبًا أطلق عليها كريك اسم العقيدة. لم يكن يعرف ماذا كان يفعل. لكنها استولت على هذه الملكية نوعًا ما. وأنا أحاول أن أحذرك من أنه على الرغم من أن بعضكم يود مني أن ألتزم فقط بالحقائق التي نتعلمها باستمرار وهناك اكتشافات يتم تحقيقها حتى مع استمرارنا في هذه الدورة.

        الآن ، أخبرتك أن هناك فيروسات معينة ، فيروس نقص المناعة البشرية هو الذي أكدته حقًا ، والذي يمتلك هذه الخاصية. مادتهم الجينية ليست DNA.

        إنه RNA. وينتج النسخ العكسي نسخة مزدوجة الخيط يدخلها في الحمض النووي للكائن الحي ويصبح جزءًا دائمًا. وأنا أحاول أن أحذرك من أن هذا هو السبب في أن الجنس الآمن يمثل مشكلة كبيرة. لأنه إذا أصبت بفيروس نقص المناعة البشرية ، فستصاب به لبقية حياتك. ذكرت أن هناك بعض فيروسات السرطان ، وقال أحدهم ، حسنًا ، إذا فعلت ذلك فكيف يمكنك علاج السرطان؟ حسنًا ، في الواقع ، نحن محظوظون بمعنى أننا لسنا مضطرين للتعامل في هذه المرحلة بطريقة رئيسية مع فيروسات السرطان البشرية ، سيكون ذلك مشكلة أكبر ، لكن القطط يجب أن تفعل ذلك. ربما سمعت عن فيروس ابيضاض الدم لدى القطط. هذا فيروس ارتجاعي من نفس الفئة ، والقطط المصابة به توجد في لعابهم.

        وعلى الرغم من أنه يمكن أن ينتقل بين الحيوانات الأليفة في نفس المنزل ، إلا أن المشكلة الكبرى عادة ما تكون معارك القطط.

        ثم تحصل على خدش ثم تدخل. لذا إذا كان لديك قطة ، فربما يتعين عليك أخذها إلى الطبيب البيطري وتلقيحها.

        وأحد الأسباب هو أنك تحاول تطعيمه ضد فيروس ابيضاض الدم لدى القطط. إنها نوعًا ما مثل تلك القصة التي أخبرتك بها مع المكورات العقدية ، أنه إذا كان جهازك المناعي قد رأى الشيء مسبقًا ، فعندئذ إذا أصبت بالفعل بالعدوى ، فسيكون لديه استجابة سريعة جدًا ولا يصاب قطك بالفيروس. وبالتالي لا تصبح مرشحًا للإصابة بسرطان الدم في وقت لاحق من الحياة. نعم.

        لذلك هناك جهد على الأقل لمحاولة الاستجابة لبعض الأشياء على الأقل. كانت هناك بعض الأسئلة الشيقة للغاية والمدروسة. لذا أود الآن أن أعود للحديث أكثر قليلاً عن مسألة التنظيم هذه لأن هذا أحد الأسرار الحقيقية للحياة. وهي قدرة الكائنات الحية على تشغيل وإيقاف وظائف معينة والحصول على ريوستات حيث يمكن التحكم في مستويات التعبير. لكن كل هذا يجب أن يكون في الحمض النووي.

        ولذا قبل أن يعرف الناس كيف يعمل هذا ، كان الأمر غامضًا بعض الشيء.

        وربما بطريقة ما قد تفكر في الأمر ، حسنًا ، إذا كان لدي جين يشفر شيئًا ما لعملية التمثيل الغذائي للاكتوز ، وأخبرك أن هناك تسلسلًا أعلى لهذا الجين وبطريقة ما يتم تنظيم هذا الجين اعتمادًا على ما إذا كنت أضع اللاكتوز في الوسط أو لا ، كيف ستعمل؟ هل يجب أن تتناسب مع الثقوب الصغيرة بين أحرف الشفرة الجينية بالطريقة التي فكر بها جاموف في الأصل ، أم أن هناك آلية أخرى؟

        وما سترونه هنا هو إحدى الاستراتيجيات العامة التي اختارها التطور على الرغم من وجود معلومات تنظيمية في الحمض النووي ، فإن الحمض النووي ليس جزيءًا جيدًا بشكل خاص للتعرف على الأشياء ، ولكن ما هو جيد في ترميز البروتينات.

        لذا فإن الحيلة تكمن في صنع بعض البروتينات التي يتمثل دورها في الحياة في أن تكون منظمات. وهذا هو أساس هذا النظام الذي بدأت أخبركم عنه يوم الجمعة.

        لذلك تذكر - - بيتا جالاكتوزيداز هو الإنزيم الذي يأخذ اللاكتوز وهو اللاكتوز بيتا 1.4 جلوكوز. وقال أحدهم إنه من السهل الخلط بينهم. أعتذر ، لكن تلك هي الأسماء. ويقطعها ، فقط يكسر الرابطة لإعطاء الجالاكتوز بالإضافة إلى الجلوكوز. كلاهما يمكن استقلابه بواسطة العناصر العادية التي ستجدها في معظم الخلايا.

        لكن تناول اللاكتوز ، والذي تعرفه أيضًا باسم سكر الحليب لأنه موجود في الحليب ، يحتاج إلى هذه الوظيفة الإضافية.

        إذا كنت تعاني من عدم تحمل اللاكتوز ، فسيكون جزء منك لأن هذا شائع جدًا بين البشر ، فعلى الرغم من أن الإنزيم كان لديك عندما كنت طفلاً ، إلا أنه تم إيقافه في جسمك منذ ذلك الحين ويسبب مشاكل. لأنه إذا كنت تأكل اللاكتوز أو تشرب الحليب أو أي شيء آخر ، فإن اللاكتوز يمر عبر معدتك مباشرة وينتهي به الأمر في الأمعاء.

        وهناك بكتيريا قادرة على فتحه.

        وعندما يفعلون ذلك ، فإنه يؤدي إلى الغازات وأنواع أخرى من عدم الراحة المرتبطة بعدم تحمل اللاكتوز.

        لذا ، كما قلت ، كان الاكتشاف الرئيسي هو أن هذا الإنزيم بيتا جالاكتوزيداز أو بيتا غال تم تنظيمه. هذا إذا نمت E.

        coli على الجلوكوز - - لم يكن هناك بيتا غال. وإذا قمت بزراعتها على اللاكتوز كمصدر للكربون ، فهناك مستويات عالية من بيتا غال.

        وبعد ذلك قاد جاك مونود وفرانسوا جاكوب ، العالمان الفرنسيان اللذان ذكرتهما ، لبدء دراسة هذه المشكلة. ومثل العديد من الأشياء في علم الأحياء ، كانوا يعملون على مشكلة كبيرة ، كيف يتم تنظيم الجينات؟

        لكنها لم تكن واضحة في البداية. ما كانوا يفعلونه كان هذا الشيء المتواضع جدًا ، فلماذا يوجد بيتا جالاكتوزيداز في حالة واحدة وليس في حالة أخرى؟ مجرد مشكلة صغيرة في التمثيل الغذائي البكتيري. وفي النهاية أعطانا الجذور للإجابة عن كيفية تنظيم الجينات. وعلي أن أترك كل الأشياء الجميلة التي أدت إلى ما وجدوه. اسمحوا لي فقط تلخيص ما وضعته على السبورة في اليوم الآخر. اتضح أن جين LacC ، هذا هو الجين الذي يشفر بيتا جالاكتوزيداز ، لذلك هذا هو التسلسل ، الذي يحتوي على تسلسل الكودونات ، إذا كان بإمكانك البدء من البداية والمضي قدمًا ووضع كل الأحماض الأمينية بداخلك سينتهي الأمر ببيتا جالاكتوزيداز.

        تلك الوحدة من المعلومات الجينية ، والتي تسمى جين lacC ، دعنا نضعها هنا. ثم كان هناك جينان آخران في نهاية هذا الحمض النووي. وهذه الوحدة مصنوعة على شكل مرنا واحد.

        لذلك هذا مختلف قليلاً عما أخبرتك به.

        إنه ليس مجرد جين واحد. إنه في الواقع اثنان أو ثلاثة لأن هذه البكتيريا تحاول أن تفعل كل شيء بكفاءة عالية لأنها تنمو بسرعة. هذا يعني أنه يمكن تشغيل ثلاثة جينات للوظيفة ذات الصلة بكفاءة عالية. عندما يكون لديك العديد من الجينات التي يتم التعبير عنها باستخدام mRNA واحد ، كما قلت ، يقال إن الجينات منظمة في أوبرون.

        لكن النقطة الأساسية التي تحدثنا عنها من قبل هي أنك ستجعل هذه الجينات تعبر عن كل شيء يجب أن تكون مكتوبة في الحمض النووي.

        وهي لا تستخدم الشفرة الجينية. إنها تستخدم كلمات أخرى مكتوبة هناك. وقد رأيت هذه الكلمة الآن في عدة محاضرات. هذا مروج.

        وهذا يعني بدء النسخ.

        ولإيقاف الرنا المرسال يجب أن يكون هناك شيء في الطرف الآخر.

        وسأريكم تسلسل واحد على الأقل من هؤلاء المروجين في دقيقة واحدة. هذا يعني إيقاف النسخ ، والتوقف عن عمل نسخة RNA. إذا لم يكن لديك تسلسلات من هذا القبيل ، فلن تعرف الخلية أين يجب أن أبدأ الحمض النووي الريبي وأين ينتهي. ونظرًا لوجود العديد والعديد من الجينات ، يجب أن يكون هناك العديد من المحفزات والعديد من عوامل الإنهاء.

        والنقطة الأخرى التي حاولت توضيحها في اليوم الآخر هي أنه على الرغم من أن الشفرة الجينية عالمية ، يمكنك أخذ هذا الجدول الصغير وقراءة تسلسل البروتينات البشرية أو E.

        القولونية ، هذه اللغات الأخرى المكتوبة باستخدام أبجدية الحمض النووي المكونة من أربعة أحرف ليست عالمية.

        لذا فإن التسلسلات التي تستخدمها الإشريكية القولونية للمحفز ، بداية النسخ مختلفة تمامًا عما تستخدمه أجسامنا كبداية نسخ. وعندما نصل إلى مادة الحمض النووي المؤتلف ستكون هذه مشكلة. لذلك يتم استخدام هذا الرنا المرسال بعد ذلك لصنع البروتينات. سيكون هذا هو بيتا جالاكتوزيداز أو منتج الجين لاك-زد ، وهذه الجينات الأخرى تصنعها ، لذا فهذه بروتينات. هنا ترى هذا التدفق للمعلومات من الحمض النووي عبر الرنا المرسال وصولا إلى البروتينات. في حالة البكتيريا ليس هناك نواة. كل شيء موجود في وعاء واحد كبير بحيث لا يضطر mRNA للذهاب إلى أي مكان ، ولكن كل شيء هناك ويتم ترجمته لإعطاء نسخ من البروتين. لذا ، كما قلت ، بطريقة ما إذا كانت الخلية ستنظم الآن ما إذا كان يتم التعبير عن هذه الجينات أم لا ، اعتمادًا على ما إذا كان اللاكتوز موجودًا.

        والطريقة التي يفعلون بها ذلك منطقية تمامًا. لا تكلف نفسك عناء صنع الإنزيم إذا لم يكن هناك اللاكتوز في الجوار ، واصنعه فقط إذا كان موجودًا. فكيف سيفعلون ذلك؟ هل سيأتي اللاكتوز ويلتصق ببعض الفتحات الصغيرة هنا أو شيء من هذا القبيل؟

        هذه ليست استراتيجية عامة ولن تنجح إذا نظرت إلى بنية الحمض النووي على أي حال. لن يتمكن من الوصول إلى تسلسل القواعد. إذن ما تم اكتشافه هو أن هناك جينًا آخر قريب جدًا يسمى lacI. والبروتين الذي يشفره يسمى lac repressor. ولأنه جين يجب أن يكون له محفز ، بداية النسخ.

        لكن هذا ، كن حذرًا الآن ، لا تخلط بينك وبين هذا الجين lacI. هذا مروج مختلف هنا لهذا الشيء. ثم هناك أيضًا فاصل أو توقف النسخ. ومرة أخرى ، هذا يتعلق بجين lacI. لذلك يتم تحويل هذا إلى mRNA أيضًا.

        ويتم ترجمة هذا إلى بروتين يُعرف باسم lac repressor. وما يمتلكه هذا المثبط هو القدرة على الارتباط بتسلسل معين في الحمض النووي الموجود هنا.

        هذا موقع ملزم هنا لمانع lac. لذا اسمحوا لي فقط أن أحاول تفجير ذلك قليلاً لأن هذا قد يكون مربكًا بعض الشيء.

        إذن ها هو المروج - - لأوبرا LacCYA هذا. ها هي بداية جين LacC. وهذا هو المكان الذي يجب أن تلتصق فيه بوليميراز RNA ، الآلة التي ستصنع نسخة RNA. وهنا موقع الربط.

        - لضاغط لاك أو بروتين لاسي. فكيف تعمل هذه الدائرة؟ وأنا أطرح هذا نوعًا ما كقضية لأولئك منكم الذين تابعوها على الأقل حتى تلك النقطة.

        لذلك دعونا ننظر في الحالتين.

        إذا لم يكن هناك اللاكتوز ، فإن ما نعرفه من العلماء فقط كانوا يعرفون من التجارب أنه لا يوجد نشاط بيتا غالاكتوزيداز داخل الخلية. يمكنك فتحها ولن تجد هذا الإنزيم هناك. وعندما أضفت اللاكتوز عرفوا ، من تلك التجربة الموصوفة يوم الجمعة ، أنه تم تصنيعه من جديد. لذا إذا لم يكن هناك لاكتوز موجود - وما يحدث هو أن لدينا جين lacI ، يتم تصنيع mRNA ، يتم تصنيع مثبط اللاكتوز هذا ، ها هو المروج لـ LacCYA ، وهذا هو التسلسل. وهذا القامع يرتفع ويلتزم بذلك. ومن خلال الارتباط بهذا التسلسل المعين ، فإن ما يفعله هو أنه يغطي المروج.

        إنه يغطي إشارة البدء ، الإشارة التي تقول "ابدأ النسخ هنا". هل أنتم معي؟

        إنها استراتيجية بسيطة نسبيًا. إنه فقط عن طريق مثبط lac الذي يمتلك هذه القدرة على الارتباط بتسلسل معين يمكنه منع بوليميريز الحمض النووي الريبي من رؤية المحفز.

        وبالتالي فهي قادرة على منع تكوين الحمض النووي الريبي.

        لذلك لا يوجد مرنا. وإذا لم يكن هناك مرنا هنا ، فلا يوجد بيتا جالاكتوزيداز يتم صنعه. هذا تمرين في العبث.

        لماذا اختفت الخلية وصنعت هذا البروتين غير المفيد الذي لا يفعل شيئًا من حيث مساعدتها على استقلاب اللاكتوز؟

        لكن الآن ألق نظرة على النظام مقارنة بما وصفته عندما كنا نفعله لأول مرة. إذا كان علينا القيام بكل التنظيمات مباشرة مع الحمض النووي ، فلدينا هذه المشكلة وهي أن اللاكتوز يجب أن يكون بطريقة ما قادراً على رؤية تسلسل في الحمض النووي وتحديد ما حدث بطريقة ما. ولكن ما فعلته هذه الخلية الآن هو أنها أعدت هذا النظام بحيث تكون القدرة على إنتاج اللاكتوز أو عدم إنتاجه مشروطة بهذا البروتين المسمى بـ lac repressor.

        إذا كان مثبط lac مرتبطًا ، كما هو موضح هنا ، فهو يغطي المحفز بشكل أساسي ، ولا يمكن للخلية أن تصنع الحمض النووي الريبي ولا يمكنها صنع بيتا غالاكتوزيداز. إذا كان غائبًا ، إذا تخلصنا للتو من مثبط lac ، فسيتم كشف المحفز ويمكن للخلية أن تصنع بيتا غالاكتوزيداز. ولذا أصبح الآن مثبط اللاكتوز هو الذي لديه الشرطية. إنه ، في جوهره ، جهاز استشعار.

        يمكن اعتباره على الأقل جهاز استشعار لمعرفة ما إذا كان اللاكتوز موجودًا أم لا. وبالفعل هذه هي الخاصية التي يمتلكها lac repressor.

        إنه قادر على ربط اللاكتوز. إذا اعتقدنا أن اللاكتوز موجود فماذا يحدث؟

        أعني أن هذا الجين lacI غير مثير للاهتمام ، وغير مهتم من وجهة نظر التنظيم ، بمعنى أنه يتم صنعه طوال الوقت. تقوم الخلية باستمرار بإخراج القليل من مثبط lac. لا تحتاج إلى الكثير. إنه يحتاج فقط إلى عمل ما يكفي بحيث يكون هناك شخص مرتبط به في موقع الربط الوحيد لمانع lac. لذلك يمكن أن تفلت من مستويات منخفضة جدًا. ولكن هنا لدينا هذا المحفز ، ولدينا جين LacC وما إلى ذلك هنا ، وهناك تسلسل الربط هناك. لكن مثبط اللاكتوز هذا لديه القدرة على ربط اللاكتوز ، والذي سأرسمه كمثلث صغير هنا ، على الرغم من أنك تعلم أنه ثنائي السكاريد. لها خاصية مختلفة.

        لكن السمة الأساسية للاكتوز الذي يربط اللاكتوز اللاكتوز هو أنه يخضع لتغيير في التأكيد. لذلك إذا كان يحتوي على جيب ملزم ، وكان اللاكتوز مناسبًا لذلك الجيب الملزم ، فإن تلك الحلزونات ألفا وأوراق بيتا وما إلى ذلك تتحرك قليلاً. وما يحدث بعد ذلك هو أنه يزعج الجزء من البروتين الذي يمكنه عادة التعرف على تسلسل الحمض النووي هذا.

        وهذا لا يمكن - - الارتباط بتسلسل الحمض النووي في الأعلى هنا. وسأخبرك بالاسم الخاص لموقع الربط هذا. إنها مجرد واحدة من هذه المصطلحات التي ستراها في علم الأحياء. يجب تسمية كل شيء.

        يطلق عليه اسم المشغل لأسباب تاريخية. لكن ، على أي حال ، مثبط اللاكتوز ، بمجرد تعليقه على اللاكتوز ، لا يمكنه ربط هذا التسلسل. هذا يعني أنه تم إنشاء موقع بدء النسخ. وهكذا تحصل على mRNA ومن ثم تحصل على بيتا غالاكتوزيداز.

        هذه الفكرة معقدة بعض الشيء ، لكنها تكمن في جوهرها ، وهي أن الخلية الآن تستخدم بروتينًا بدلاً من الحمض النووي لمعرفة ما إذا كان اللاكتوز موجودًا أم لا. ونأمل أن ترى هذا عامًا حقًا الآن لأنه يمكنك تصميم بروتين تنظيمي.

        وبشكل أساسي يجب أن يكون هناك شيئين. يجب أن يكون لها جزء يتحدث إلى الحمض النووي ويتعرف على بعض التسلسل ، ويجب أن يكون له جزء آخر يستشعر أيًا كان.

        الهيستيدين ، درجة الحرارة ، سمها ما شئت. ولكن بمجرد أن تفهم مبدأ التصميم هذا ، يمكنك البدء في رؤية كيف أن الخلية قادرة على تشغيل الجينات وإيقافها فقط عن طريق تشفير المعلومات في الحمض النووي. وكما قلت ، فإن إحدى الحيل الكبيرة هي السماح للبروتين بالاستشعار نيابة عنك.

        الآن ، أريد فقط أن أعطيكم القليل من التفجير لما تبدو عليه هذه الأشياء. لأن كل ما فعلته هو نوعًا ما وضعه هنا كتسلسل. لقد أطلقت عليه اسم المروج. ما هو المحفز إذن ، مرة أخرى ، فهذا يعني بداية النسخ ، عملية صنع الحمض النووي الريبي.

        وقد حاولت التأكيد على أن هؤلاء المروجين ليسوا عالميين.

        لذلك عندما أخبرك بهذا لـ E.

        coli ، هذا ما يبدو عليه محفز الإشريكية القولونية ، لكنه لا يبدو على الإطلاق كمحفز في أجسامنا. وهي في الأساس كلمة مكتوبة باستخدام أبجدية الحمض النووي. ويبدو شيء من هذا القبيل. هناك TTGACA ومن ثم هناك حوالي 17 زوجًا أساسيًا يمكن أن يكون أي شيء تقريبًا.

        ثم هناك تاتات. ثم هناك جزء صغير آخر هنا يبلغ طوله حوالي عشرة أزواج قاعدية. ومن ثم فهذه هي بداية mRNA التي عادةً ما تُعطى اصطلاحًا على أنها تسمى الموضع زائد واحد. ستلاحظون هذه الكلمة التي أسميتها ، مكتوبة ، والتي تقول إن بدء النسخ يحتوي على جزأين. وعادة ما يشار إلى هذه المنطقة ناقص عشرة للمحفز ، وهذه هي منطقة ناقص 35 لأن هذه هي المسافة من بداية النسخ.

        ربما يبدو من الغريب بالنسبة لك أن ترى ما أخبرك به هو نوع من الكلمات المكتوبة بلغة الحمض النووي.

        إنه يحتوي على بعض القطع في المنتصف التي لا تهم.

        لكن تذكر أن الحمض النووي هو حلزون وأشياء تدور هكذا.

        لذا ، إذا كنت ستأخذ حلزونًا للحمض النووي ثم تضع شيئًا ما على جانب واحد منه ، فإنه سيتصل به هنا ، ولن يتصل به هناك ، وبعد ذلك عندما يعود مرة أخرى سيتصل به هنا. وبما أن هذه الأشياء معلقة على طول جوانب الحمض النووي ، فليس من غير المألوف على الإطلاق العثور على هذا النوع من كسر حيث يمكنك الحصول على شيء مهم ، شيء لا يهم وشيء مهم مرة أخرى.

        إن بوليميراز الحمض النووي الريبي في الإشريكية القولونية ، إنها آلة. يحتوي على أربعة بروتينات هي اللب. هذا هو الجزء الذي يصنع بالفعل الحمض النووي الريبي بالإضافة إلى بروتين واحد ، والذي يُعرف باسم الوحدة الفرعية سيجما. ولها وظيفة خاصة تتمثل في التعرف على المروج. ولذا عندما نبدأ في التساؤل عن مكان هذا التسلسل التنظيمي الذي يربطه مثبط lac في كل هذا. اتضح أن تسلسل ربط lac repressor - - يتداخل مع هذه المنطقة ناقص عشرة. لذلك عندما يجلس مثبط lac فإنه يخفي جزءًا مهمًا جدًا من النسخ.

        يا رفاق معي؟ نعم. إذن هذا نوع مثير للاهتمام من التنظيم. يُعطى المصطلح العام - - التنظيم السلبي.

        وسبب تطبيق هذا المصطلح ، يعني أن البروتين التنظيمي - - يتداخل مع النسخ.

        ودعنا نلقي نظرة سريعة على أننا سنتحدث عن علم الوراثة كموضوعنا التالي. وأعتقد أنه ربما يمكننا السماح لك نوعا ما بالفعل بالتعرف على كيفية اكتشاف بعض من هذا.

        إذن ، هناك مادة تسمى X-gal ، وهي عبارة عن جلاكتوز مع بعض الكيانات الكيميائية المتدلية وهي عديمة اللون. لكن مع ذلك فهو كتاب مدرسي أساسي. وهكذا إذا قمنا بتنمية E.

        coli على الأطباق التي تحتوي على الجلوكوز بالإضافة إلى X-gal ، ستكون المستعمرات هي أننا نتعلم كل هذا النوع من الأشياء. إنه لا يخرج من رابطة يمكن أن تنكسر بواسطة بيتا جالاكتوزيداز. من الناحية التجريبية ، لا أقوم بعمل جيد للغاية في أن أنقل لك كيف عديم اللون. وإذا كنا سنزرعها على أطباق تحتوي على اللاكتوز بالإضافة إلى ذلك ، لكن أعتقد أنه إذا لم يكن لديك فكرة عن كيفية القيام بذلك

        قال أحدهم إنهم اعتقدوا أن هذا كان الكثير من الأشياء المعملية ، ثم X-gal ثم كل المستعمرات ستكون ملونة لأنهم يصنعون

        وهذا شيء مفيد جدًا لعلماء الوراثة البكتيرية.

        ويعطي الجالاكتوز بالإضافة إلى الكيان X الحر. وهذا ملون. بيتا جالاكتوزيداز. وجزء من الطريقة التي تم بها اكتشاف هذه الأشياء التي أخبرتك بها كانت من قبل علماء الوراثة البكتيرية الذين يبحثون عن شيء ما. ما بحثوا عنه كان هنا على هذه اللوحة التي بها Xgal. كانت جميع المستعمرات تقريبًا عديمة اللون. تم تلوينها لأنها يمكن أن تصنع بيتا غالاكتوزيداز. لذا إذا أعطيتك بعض الأطباق من هذا ، فقد بحثت في المختبر ثم وجدت مستعمرة ملونة ، إنها متحولة. سأحدد لك هذه المصطلحات قريبًا جدًا.

        لكن هناك تغيير في الحمض النووي يؤثر على تنظيم - - بيتا غال أو منتج الجين lacC.وبناءً على ما أخبرتكم به عن هذا النموذج ، هل يمكنكم أن تتوصلوا إلى نوعين من الأشياء ، مكانين أو نوعين من الطفرات التي يمكن أن تكسر هذا النظام الذي قد يؤدي إلى تشغيل بيتا غالاكتوزيداز على الرغم من عدم وجود اللاكتوز في الوسط؟ أي شخص يرى واحد منهم؟

        لماذا هو معطلة؟ بسبب lac repressor؟ في سلالة من النوع البري ، يكون ذلك بسبب ارتباط مثبط lac بهذا التسلسل ويقوم بإيقاف النسخ. لذلك كان لدينا متغير يمكن نسخه الآن. نعم.

        حسنًا ، هذه فكرة جيدة. لذلك إذا تمكنا بطريقة ما من تغيير تسلسل الربط الصغير بطريقة لا تؤدي إلى إفساد كل شيء آخر ، على الرغم من وجود مثبط lac يتم تصنيعه ، إذا لم يتمكن من الارتباط هنا لأن التسلسل قد تم تغييره ، فستحصل على صنعت. هذا صحيح تمامًا.

        هذا واحد منهم. نعم. حسنًا ، لقد كانت مشكلة في تكوين lacI.

        ماذا قد يحدث؟ حسنًا ، إذا لم نتمكن من فعل هذا ولم يستطع الارتباط هناك ، فسنكون عليه. وهذا هو الفصل الآخر.

        هل يمكنك التفكير في نوع من الطفرات التي تعلمنا عنها ، فكر مرة أخرى في الشفرة الجينية ، والتي من شأنها منع تكوين مثبط lac؟

        أحاول أن أعطيك فكرة. كان هناك 61 كودون مشفر للأحماض الأمينية. نعم. أوه ، هذا سيعمل.

        نعم ، إذا أفسدنا المروج. هذه إجابة معقدة.

        نعم ، إذا أفسدنا المروج لصنع lacI فمن المؤكد أنه سيعطي ذلك. هل يمكنك التفكير في نوع آخر من الأشياء التي قد تؤثر على جين lacI ، وتمنع تكوين lacI؟ شخص ما؟ نعم.

        نعم. إذا كان التسلسل خاطئًا حتى يتمكنوا من الارتباط ، فسيكون ذلك جيدًا. الشخص الذي أحاول استفزازه منك ، لكنني لن أستغرق وقتًا أطول الآن ، هل تذكر تلك الأكواد الثلاثة التي لم يتم ترميزها لأي شيء؟ يجب أن يكون هناك واحد منهم في نهاية البروتين. ولكن إذا قمت بتغيير أحد أكواد الأحماض الأمينية إلى كودون توقف من شأنه أيضًا منعك من صنعه. لذلك هناك نوعان من الطفرات على الأقل.

        وما قمت به هنا هو أنني تخطيت كل الأدلة وأعطيتكم النموذج. ولا يمكنني أن أقدم لكم كل الأدلة التي أدت إلى هذا ، وهو نموذج راسخ جدًا. لا أعتقد أن هذا سيتغير على الأرجح.

        نحن ندرسه منذ فترة طويلة. لكن هذا هو نوع الأدلة التي استندت إليها. كان من خلال الأشخاص الذين يجدون الأشياء ويكتشفون أن أجزاء من الآلات مكسورة ثم يعملون عليها. لذلك هناك نوع آخر من التنظيم يعرف بالتنظيم الإيجابي. ولفترة طويلة على الرغم من أن الناس ربما كان كل شيء تنظيمًا سلبيًا. لكن اتضح أن التنظيم الإيجابي أكثر شيوعًا. في هذه الحالة ، يساعد البروتين التنظيمي بدلاً من تثبيط النسخ في النسخ. واتضح ، بعد أن كان الناس يدرسون نظام بيتا غالاكتوزيداز لعدد من السنوات ، أن لديه نظام تحكم إيجابي متراكب أو مع النظام التنظيمي السلبي.

        نفس الشيء الذي يفعله المهندسون طوال الوقت ، حيث يقومون بتجميع الدوائر التنظيمية والحصول على جميع أنواع الشروط الإضافية.

        والشيء الذي أخبرتك أنك رأيته بعيدًا هو أننا سألنا ما إذا كانت بيتا غال موجودة. ومصدر الكربون - - هو الجلوكوز. هذا منخفض أم لا.

        إذا كان اللاكتوز مرتفعًا ، ولكن إذا نمت الخلايا على كليهما ، فإن الجلوكوز بالإضافة إلى اللاكتوز ، يكون بيتا جالاكتوزيداز منخفضًا مرة أخرى.

        وهذا له معنى فسيولوجي لأن بكتيريا E.

        كولاي يحب استخدام الجالاكتوز. إنه مصدر الغذاء المفضل.

        وبالتالي ، إذا كان لديه مصدر طعامه المفضل ، فإنه لا يريد أن يصنع بروتينات تستخدم في تناول كل أنواعه من مصادر الطعام الأقل تفضيلاً. لذلك هناك شروط جيدة هنا. من أجل ذلك ، يتم إعداد الدوائر بحيث تصنع إنزيم استقلاب اللاكتوز فقط عندما تدرك الخلية أن مصدر الغذاء المفضل لديها غير موجود ثم تشعر بوجود اللاكتوز. لذلك فقط في ظل هذه الظروف يصنع الإنزيمات لصنع اللاكتوز.

        ومرة أخرى ، بالطريقة التي تعمل بها هذه الدائرة ، يحتاج هذا التنظيم الإيجابي إلى شيئين. مرة أخرى ، يحتاج إلى بروتين.

        هذا واحد قد أعطى اسم CRP. ومرة أخرى ، إنه شيء قادر على الارتباط بتسلسل في الحمض النووي. وبعد ذلك ، حصلت أيضًا على شروط. إنه قادر على التعرف على شيء آخر. وما يميزه هذا هو هذا الجزيء الصغير المعروف في A & ampP الدوري. إنه مجرد [ريبومونوفوسفاتي مألوف؟ التي رأيتها من قبل ولكنها تدور حولها وتشكل رابطة استر هنا. وهذا هو سبب تسميته دوريًا A & ampP. لكن الشيء المهم في هذا هو أن مستويات A & ampP الدورية تعتمد على الجلوكوز.

        لذلك إذا كان لديك نسبة عالية من الجلوكوز ، يكون لديك انخفاض دوري في A & ampP وإذا كان لديك انخفاض في نسبة الجلوكوز لديك ارتفاع دوري A & ampP. وهنا مرة أخرى ما سيحدث. إذن هذا هو المروج لـ LacCYA وهنا بداية جين lacZ. وقد أخبرتك أن هذا هو المكان الذي سيجده عامل التشغيل.

        إن بروتين CRP هذا قادر على الارتباط بـ - - موقع أبعد قليلاً عن الجين LacC من المروج.

        وفكرة هذا أنه إذا كان CRP [lacs؟] - فقط في حد ذاته ، فإنه لا يرتبط بالحمض النووي. لكنه يحتوي على جيب ربط صغير يستشعر مستويات A & ampP الدورية. لذلك إذا كانت الخلية تتضور جوعًا من أجل الجلوكوز ، فهناك مستويات عالية من A & ampP ، ثم CRP مرتبط بـ A & ampP الدوري ، وهذا قادر على الارتباط بهذا التسلسل.

        يبدو هذا غريبًا ، لكن ما حصلنا عليه الآن هو أننا لدينا بروتين يرتبط ارتباطه بالحمض النووي بوجود شيء داخل الخلية. وبدلاً من الوقوع في الطريق ، ما يفعله هذا ، إذا كان لديك موقف حيث يكون لديك CRP مع رابطة A & ampP الدورية إليه وهو مجاور لهذا المروج ، ما يمكنه فعله هو مساعدة RNA polymerase على التعرف على المحفز.

        لذلك هذا يساعد RNA polymerase. بينما ، عندما كنا نتحدث عن مثبط lac ، ما كان يفعله ، إذا كنت تتذكر ، كان يعيق طريق RNA polymerase. وهذا في الواقع له نوع بسيط نسبيًا من التفسير الجزيئي لما يحدث. بوليميراز الحمض النووي الريبي - أفضل تسلسل للمنطقة العشر من المحفز ، الذي عرضته عليكم على اللوحة الأخرى ، هو شيء مع تسلسل TATAAT. لذا فإن آلية RNA polymerase ، يمكنها التعرف على أكثر من تسلسل واحد ، ولكن إذا رأت محفزًا له منطقة أقل من 10 وهي TATAAT ، فإنه يرتبط جيدًا حقًا وسيكون هذا محفزًا قويًا للغاية وستحصل على الكثير من mRNA.

        الآن ، مروج LacC لديه في الواقع نوعان من النيوكليوتيدات مختلفان.

        لذلك هذا مروج ضعيف جدًا بدون مساعدة.

        لذلك في نظام lac هذا ، إذا تخلصنا من مثبط lac تمامًا بحيث تم الكشف عن المروج طوال الوقت ، كما أوضحت لك هنا ، فقد تركت التفاصيل في هذا الجزء الأول لأن هذا المروج ليس كثيرًا قوي.

        وسنحصل فقط على القليل من الحمض النووي الريبي وقليلًا من البروتين.

        وهكذا فإن ما تفعله الخلية هو أنه إذا كانت تعرف أنه لا يوجد جالاكتوز ، وتعرف أنه لا يوجد جلوكوز حولها وأن مستويات A & ampP الدورية مرتفعة ، فإنها تستخدم ارتباط CRP هنا لمساعدة بوليميراز RNA والاستمرار. أنا أفهم أن هذا معقد بعض الشيء. ربما يمتلكها البعض منكم. سيضيع بعضكم وسيتعين عليك الجلوس وإلقاء نظرة على كتابك المدرسي لبعض الوقت. لكن الأمر يتعلق بمبادئ بسيطة حقًا. الأول هو اكتشاف ما يحدث في الخلية التي تصنع بروتينًا تنظيميًا ، والبروتين التنظيمي يربط الحمض النووي ويستشعر أيضًا شيئًا ما. ويمكن أن تعمل هذه الأشياء بطريقتين. يمكنهم إما ربط الحمض النووي وإعاقة الطريق ، يمكن أن يكونوا عنصرًا تنظيميًا سلبيًا ، أو يمكنهم الارتباط بالحمض النووي ويمكنهم المساعدة في حدوث شيء ما ويكون عنصرًا تنظيميًا إيجابيًا.

        كل ما تبقى هو مجرد تفاصيل lac.

        ويمكننا قضاء الدورة بأكملها أو التنظيم وبالكاد نخدش السطح ، ولكن من أسرار الحياة الهائلة أن الخلايا قادرة على تشغيل جينات مختلفة بشكل فردي بطرق مختلفة في أوقات مختلفة ، ولدينا مقاومات متغيرة للمستويات ، وتنسيق مجموعات كبيرة من الجينات استجابة لمحفزات مختلفة. نعم؟ اراك يوم الاربعاء.


        شاهد الفيديو: كيف يعمل الجهاز المناعى. طرق تقويته وتدعيمه (قد 2022).


تعليقات:

  1. Abdul-Mu'izz

    إنها مجرد قنبلة !!!

  2. Clintwood

    غير موجود على الإطلاق. أنا أعرف.

  3. Philoetius

    هناك شيء في ذلك أيضًا ، يبدو لي فكرة جيدة بالنسبة لي. أنا أتفق معك.

  4. Kaden

    أتذكر أن أحدهم نشر الصور ...

  5. Mooguzragore

    الصباح أكثر حكمة من المساء.

  6. Coyotl

    أعتقد أنك كنت مخطئا. أنا قادر على إثبات ذلك. اكتب لي في رئيس الوزراء ، ناقشها.

  7. Levey

    هذه شرطية شائعة

  8. Zulurr

    انت مخطئ. يمكنني إثبات ذلك. أرسل لي بريدًا إلكترونيًا إلى PM.



اكتب رسالة