معلومة

14.2: الخلايا الليمفاوية التائية والمناعة الخلوية - علم الأحياء

14.2: الخلايا الليمفاوية التائية والمناعة الخلوية - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أهداف التعلم

  • وصف عملية نضوج الخلايا التائية واختيار الغدة الصعترية
  • شرح الأحداث الجينية التي تؤدي إلى تنوع مستقبلات الخلايا التائية
  • قارن وقارن بين مختلف الفئات والأنواع الفرعية للخلايا التائية من حيث التنشيط والوظيفة
  • اشرح الآلية التي تؤثر بها المستضدات الفائقة على تنشيط الخلايا التائية غير المنظمة

كما أوضحنا سابقًا ، غالبًا ما تربط الأجسام المضادة المشاركة في المناعة الخلطية مسببات الأمراض والسموم قبل أن تتمكن من الالتصاق بالخلايا المضيفة وغزوها. وبالتالي ، فإن المناعة الخلطية تهتم في المقام الأول بمكافحة مسببات الأمراض في المساحات خارج الخلية. ومع ذلك ، فإن مسببات الأمراض التي دخلت بالفعل إلى الخلايا المضيفة محمية إلى حد كبير من الدفاعات التي تتوسطها الأجسام المضادة الخلطية. من ناحية أخرى ، تستهدف المناعة الخلوية مسببات الأمراض داخل الخلايا وتقضي عليها من خلال عمل الخلايا اللمفاوية التائية أو الخلايا التائية (الشكل ( فهرس الصفحة {1} )). تلعب الخلايا التائية أيضًا دورًا مركزيًا في تنظيم الاستجابة المناعية التكيفية الشاملة (الخلطية وكذلك الخلوية) جنبًا إلى جنب مع الدفاعات الخلوية للمناعة الفطرية.

إنتاج الخلايا التائية ونضجها

تتشكل الخلايا التائية ، مثل جميع خلايا الدم البيضاء الأخرى المشاركة في المناعة الفطرية والتكيفية ، من الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) في نخاع العظام. ومع ذلك ، على عكس خلايا الدم البيضاء للمناعة الفطرية ، فإن الخلايا التائية في نهاية المطاف تتمايز أولاً إلى الخلايا الجذعية اللمفاوية التي تصبح بعد ذلك خلايا ليمفاوية صغيرة غير ناضجة ، تسمى أحيانًا الأرومات اللمفاوية. تحدث أولى خطوات التمايز في النخاع الأحمر للعظام (الشكل ( PageIndex {2} )) ، وبعد ذلك تدخل الخلايا اللمفاوية التائية غير الناضجة إلى مجرى الدم وتنتقل إلى الغدة الصعترية للخطوات النهائية للنضج (الشكل ( PageIndex {3} )). بمجرد دخول الغدة الصعترية ، يشار إلى الخلايا اللمفاوية التائية غير الناضجة باسم الخلايا التوتية.

يمكن تقسيم نضج الخلايا الصعترية داخل الغدة الصعترية إلى خطوات حرجة للشجرة من الاختيار الإيجابي والسلبي ، يشار إليها مجتمعة باسم الانتقاء الصعترى. تحدث الخطوة الأولى من اختيار الغدة الصعترية في قشرة الغدة الصعترية وتنطوي على تطوير مستقبلات الخلايا التائية الوظيفية (TCR) المطلوبة للتنشيط بواسطة APCs. تتم إزالة Thymocytes مع TCRs المعيبة عن طريق الاختيار السلبي من خلال تحريض موت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج الخاضع للرقابة). تحدث الخطوة الثانية من اختيار الغدة الصعترية أيضًا في القشرة وتتضمن الاختيار الإيجابي للخلايا التوتية التي ستتفاعل بشكل مناسب مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير. الخلايا Thymocytes التي يمكن أن تتفاعل بشكل مناسب مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير تتلقى تحفيزًا إيجابيًا ينقلها أكثر خلال عملية النضج ، في حين أن الخلايا الزعترية التي لا تتفاعل بشكل مناسب لا يتم تحفيزها ويتم التخلص منها عن طريق موت الخلايا المبرمج. تحدث الخطوة الثالثة والأخيرة من اختيار الغدة الصعترية في كل من القشرة والنخاع وتتضمن اختيارًا سلبيًا لإزالة الخلايا الصعترية ذاتية التفاعل ، تلك التي تتفاعل مع المستضدات الذاتية ، عن طريق موت الخلايا المبرمج. يشار إلى هذه الخطوة الأخيرة أحيانًا باسم التسامح المركزي لأنها تمنع الخلايا التائية الذاتية التفاعل من الوصول إلى مجرى الدم ومن المحتمل أن تسبب أمراض المناعة الذاتية ، والتي تحدث عندما يهاجم الجهاز المناعي الخلايا "الذاتية" السليمة.

على الرغم من التحمل المركزي ، فإن بعض الخلايا التائية ذاتية التفاعل تهرب عمومًا من الغدة الصعترية وتدخل إلى مجرى الدم المحيطي. لذلك ، هناك حاجة لخط دفاع ثانٍ يسمى التسامح المحيطي للحماية من أمراض المناعة الذاتية. يتضمن التحمل المحيطي آليات للحساسية وتثبيط الخلايا التائية ذاتية التفاعل بواسطة الخلايا التائية التنظيمية. تشير الحساسية إلى حالة عدم الاستجابة لتحفيز المستضد. في حالة الخلايا التائية ذاتية التفاعل التي تهرب من الغدة الصعترية ، فإن عدم وجود إشارة تحفيز مشترك أساسية مطلوبة للتنشيط يسبب الحساسية ويمنع تنشيط المناعة الذاتية. تشارك الخلايا التائية التنظيمية في التسامح المحيطي عن طريق تثبيط تنشيط ووظيفة الخلايا التائية الذاتية التفاعل وإفراز السيتوكينات المضادة للالتهابات.

ليس من المفهوم تمامًا ما هي الأحداث التي توجه على وجه التحديد نضج الخلايا التوتية إلى الخلايا التائية التنظيمية. تشير النظريات الحالية إلى أن الأحداث الحرجة قد تحدث أثناء الخطوة الثالثة من اختيار الغدة الصعترية ، عندما يتم التخلص من معظم الخلايا التائية ذاتية التفاعل. قد تتلقى الخلايا التائية التنظيمية إشارة فريدة أقل من العتبة المطلوبة لاستهدافها للاختيار السلبي والاستماتة. ونتيجة لذلك ، تستمر هذه الخلايا في النضج ثم تخرج من الغدة الصعترية ، مسلحة لمنع تنشيط الخلايا التائية ذاتية التفاعل ، وقد قدر أن الخطوات الثلاث لانتقاء الغدة الصعترية تقضي على 98٪ من الخلايا التوتية. تهاجر نسبة 2٪ المتبقية التي تخرج من الغدة الصعترية عبر مجرى الدم والجهاز الليمفاوي إلى مواقع الأعضاء / الأنسجة اللمفاوية الثانوية ، مثل الغدد الليمفاوية والطحال واللوزتين (الشكل ( فهرس الصفحة {3} )) ، حيث ينتظرون التنشيط من خلال عرض مستضدات معينة بواسطة ناقلات الجنود المدرعة. حتى يتم تنشيطها ، فإنها تُعرف باسم الخلايا التائية الناضجة الساذجة.

تمرين ( PageIndex {1} )

  1. ما هي المواقع التشريحية التي تشارك في إنتاج الخلايا التائية ونضجها؟
  2. ما هي الخطوات الثلاث التي ينطوي عليها اختيار الغدة الصعترية؟
  3. لماذا يعتبر التسامح المركزي والتسامح المحيطي مهمين؟ ماذا يمنعون؟

مستقبلات الخلايا التائية

لكل من الخلايا التائية المساعدة والخلايا التائية السامة للخلايا ، يعد التنشيط عملية معقدة تتطلب تفاعلات جزيئات متعددة والتعرض للسيتوكينات. يشارك مستقبل الخلايا التائية (TCR) في الخطوة الأولى للتعرف على حاتمة الممرض أثناء عملية التنشيط.

يأتي TCR من نفس عائلة المستقبلات مثل الأجسام المضادة IgD و IgM ، مستقبلات المستضد على سطح غشاء الخلية B ، وبالتالي تشترك في العناصر الهيكلية المشتركة. على غرار الأجسام المضادة ، يحتوي TCR على منطقة متغيرة ومنطقة ثابتة ، وتوفر المنطقة المتغيرة موقع ارتباط مولد الضد (الشكل ( PageIndex {4} )). ومع ذلك ، فإن بنية TCR أصغر وأقل تعقيدًا من جزيئات الغلوبولين المناعي. في حين أن الجلوبولينات المناعية لها أربع سلاسل ببتيدية وهياكل على شكل Y ، فإن TCR يتكون من سلسلتين فقط من الببتيد (سلاسل α و) ، وكلاهما يمتد إلى الغشاء السيتوبلازمي للخلية التائية.

TCRs خاصة بحاتمة محددة ، وتشير التقديرات إلى أن 25 مليون خلية T ذات TCRs مرتبطة بحلقة فريدة مطلوبة لحماية الفرد من مجموعة واسعة من مسببات الأمراض الميكروبية. نظرًا لأن الجينوم البشري يحتوي فقط على حوالي 25000 جينًا ، فإننا نعلم أن كل TCR محدد لا يمكن ترميزه بواسطة مجموعة الجينات الخاصة به. وهذا يثير تساؤلاً حول كيفية تحقيق مثل هذا العدد الهائل من الخلايا التائية التي تحتوي على ملايين من TCRs المحددة. الإجابة هي عملية تسمى إعادة الترتيب الجيني ، والتي تحدث في الغدة الصعترية أثناء الخطوة الأولى لانتقاء الغدة الصعترية.

تنقسم الجينات التي ترمز للمناطق المتغيرة من TCR إلى مقاطع جينية مميزة تسمى المتغير (V) ، والتنوع (D) ، والانضمام (J). تتكون أجزاء الجينات المرتبطة بالسلسلة α من TCR من 70 أو أكثر من V مختلفةα شرائح و 61 J مختلفةα شرائح. تتكون أجزاء الجينات المرتبطة بالسلسلة β من TCR من 52 حرفًا مختلفًاβ شرائح اثنين مختلفة D.β شرائح ، و 13 حرف J مختلفβ شرائح. أثناء تطور TCR الوظيفي في الغدة الصعترية ، فإن إعادة الترتيب الجيني في الخلية التائية تجمع V واحدًاα مقطع واحد Jα مقطع إلى رمز للمنطقة المتغيرة من سلسلة α. وبالمثل ، فإن إعادة الترتيب الجيني تجلب واحدًا من V.β شرائح مع أحد D.β وشرائح واحدة من Jβ مقاطع لتشفير المنطقة المتغيرة من السلسلة. توفر جميع التوليفات الممكنة لإعادة الترتيب بين قطاعات مختلفة من V و D و J التنوع الجيني المطلوب لإنتاج الملايين من TCRs مع مناطق متغيرة خاصة بالحلمة الفريدة.

تمرين ( PageIndex {2} )

  1. ما هي أوجه التشابه والاختلاف بين TCRs والغلوبولين المناعي؟
  2. ما العملية المستخدمة لتوفير الملايين من مواقع ربط TCR الفريدة؟

فئات الخلايا التائية

يمكن تصنيف الخلايا التائية إلى ثلاث فئات متميزة: الخلايا التائية المساعدة ، والخلايا التائية التنظيمية ، والخلايا التائية السامة للخلايا. يتم تمييز هذه الفئات بناءً على تعبيرها عن جزيئات سطحية معينة ، وطريقة تنشيطها ، وأدوارها الوظيفية في المناعة التكيفية (Table ( PageIndex {1} )).

تنتج جميع الخلايا التائية مجموعة من جزيئات التمايز (CD) ، وهي بروتينات سكرية على سطح الخلية يمكن استخدامها لتحديد الأنواع المختلفة من خلايا الدم البيضاء والتمييز بينها. على الرغم من أن الخلايا التائية يمكن أن تنتج مجموعة متنوعة من جزيئات القرص المضغوط ، فإن CD4 و CD8 هما أهم نوعين مستخدمين لتمييز الفئات. تتميز الخلايا التائية المساعدة والخلايا التائية التنظيمية بالتعبير عن CD4 على سطحها ، بينما تتميز الخلايا التائية السامة للخلايا بالتعبير عن CD8.

يمكن أيضًا تمييز فئات الخلايا التائية عن طريق جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير و APCs التي تتفاعل معها من أجل التنشيط. لا يمكن تنشيط الخلايا التائية المساعدة والخلايا التائية التنظيمية إلا عن طريق ناقلات المستضدات التي تقدم المستضدات المرتبطة بـ MHC II. في المقابل ، تتعرف الخلايا التائية السامة للخلايا على المستضدات المقدمة بالاشتراك مع معقد التوافق النسيجي الكبير I ، إما عن طريق الخلايا APCs أو الخلايا المنواة المصابة بمسببات الأمراض داخل الخلايا.

تلعب الفئات المختلفة من الخلايا التائية أيضًا أدوارًا وظيفية مختلفة في جهاز المناعة. تعمل الخلايا التائية المساعدة كمنسق مركزي يساعد على تنشيط وتوجيه وظائف المناعة الخلطية والخلوية. بالإضافة إلى ذلك ، تعزز الخلايا التائية المساعدة وظائف قتل مسببات الأمراض للخلايا الضامة والخلايا القاتلة الطبيعية للمناعة الفطرية. في المقابل ، فإن الدور الأساسي للخلايا التائية التنظيمية هو منع الاستجابات المناعية غير المرغوب فيها والتي قد تكون ضارة. دورها في التسامح المحيطي ، على سبيل المثال ، يحمي من اضطرابات المناعة الذاتية ، كما تمت مناقشته سابقًا. أخيرًا ، الخلايا التائية السامة للخلايا هي الخلايا المستجيبة الأولية للمناعة الخلوية. يتعرفون على الخلايا المصابة بالعدوى بمسببات الأمراض داخل الخلايا ويستهدفونها ، ويدمرون الخلايا المصابة مع مسببات الأمراض في الداخل.

الجدول ( PageIndex {1} ): فئات الخلايا التائية

فصلجزيئات القرص المضغوط السطحيالتنشيطالمهام
الخلايا التائية المساعدةCD4APCs تقدم مستضدات مرتبطة بـ MHC IIتنظيم المناعة الخلطية والخلوية
تشارك في تنشيط الضامة والخلايا القاتلة الطبيعية
تنظيم الخلايا التائيةCD4APCs تقدم مستضدات مرتبطة بـ MHC IIتشارك في التسامح المحيطي والوقاية من استجابات المناعة الذاتية
الخلايا التائية السامة للخلاياCD8APCs أو الخلايا ذات النواة المصابة التي تقدم مستضدات مرتبطة بـ MHC Iتدمير الخلايا المصابة بمسببات الأمراض داخل الخلايا

تمرين ( PageIndex {3} )

  1. ما هي الوظائف الفريدة للفئات الثلاث للخلايا التائية؟
  2. ما هي الخلايا التائية التي يمكن تنشيطها بواسطة مستضدات تقدمها خلايا أخرى غير الخلايا المُقدّمة للمستضد؟

تفعيل وتمييز الخلايا التائية المساعدة

لا يمكن تنشيط الخلايا التائية المساعدة إلا عن طريق ناقلات الخلايا المُقدّمة للمستضد التي تقدم حاتمات أجنبية مُعالجة بالاشتراك مع معقد التوافق النسيجي الكبير II. تتمثل الخطوة الأولى في عملية التنشيط في التعرف على TCR للحلقة الخارجية المحددة المقدمة داخل شق ربط مستضد MHC II. تتضمن الخطوة الثانية تفاعل CD4 على الخلية T المساعدة مع منطقة من جزيء MHC II منفصلة عن شق ربط مولد الضد. هذا التفاعل الثاني يثبت معقد MHC II-TCR ويضمن أن الخلية التائية المساعدة تتعرف على كل من الحاتمة الخارجية ("غير الذاتية") والمستضد "الذاتي" لـ APC ؛ كلا الإقرارين مطلوبان لتنشيط الخلية. في الخطوة الثالثة ، تفرز خلية APC و T خلية السيتوكينات التي تنشط الخلية التائية المساعدة. ثم تتكاثر الخلية التائية المساعدة المنشطة ، وتنقسم عن طريق الانقسام الفتيلي لإنتاج الخلايا التائية المساعدة الساذجة النسيلية التي تتمايز إلى أنواع فرعية ذات وظائف مختلفة (الشكل ( فهرس الصفحة {5} )).

يمكن أن تتمايز الخلايا التائية المساعدة المنشطة في واحدة من أربعة أنواع فرعية مميزة ، ملخصة في الجدول ( PageIndex {2} ). يتم توجيه عملية التمايز بواسطة السيتوكينات المفرزة من APC. اعتمادًا على السيتوكينات التي تفرزها APC تتفاعل مع خلية T مساعدة نشطة ، قد تتمايز الخلية إلى T مساعد 1 (Tح1) خلية ، مساعد T 2 (T.ح2) خلية أو خلية تائية مساعدة للذاكرة. النوعان من الخلايا التائية المساعدة هما خلايا فاعلة قصيرة العمر نسبيًا ، مما يعني أنها تؤدي وظائف مختلفة للاستجابة المناعية الفورية. وعلى النقيض من ذلك ، فإن الخلايا التائية المساعدة للذاكرة طويلة العمر نسبيًا. تمت برمجتها "لتذكر" مستضد أو حاتمة محددة من أجل الحصول على استجابة سريعة وقوية وثانوية للتعرضات اللاحقة.

تيحتفرز الخلايا 1 السيتوكينات الخاصة بها التي تشارك في تحفيز وتنظيم الخلايا الأخرى المشاركة في المناعة التكيفية والفطرية. على سبيل المثال ، تحفز الخلايا التائية السامة للخلايا ، وتعزز قتل الخلايا المصابة وتعزز التمايز في خلايا الذاكرة التائية السامة للخلايا. تيحكما تحفز الخلايا 1 الضامة والعدلات لتصبح أكثر فاعلية في قتل البكتيريا داخل الخلايا. يمكنهم أيضًا تحفيز الخلايا القاتلة الطبيعية لتصبح أكثر فعالية في قتل الخلايا المستهدفة.

تيحتلعب الخلايا 2 دورًا مهمًا في تنظيم الاستجابة المناعية الخلطية من خلال إفرازها للسيتوكينات التي تنشط الخلايا البائية وتوجيه تمايز الخلايا البائية وإنتاج الأجسام المضادة. السيتوكينات المختلفة التي تنتجها T.حتنسق خليتان من تبديل فئة الجسم المضاد ، والذي يسمح للخلايا البائية بالتبديل بين إنتاج IgM و IgG و IgA و IgE حسب الحاجة للقيام بوظائف محددة للأجسام المضادة ولتوفير استجابات مناعية خلطية خاصة بمسببات الأمراض.

نوع فرعي ثالث من الخلايا التائية المساعدة يسمى T.حتم اكتشاف 17 خلية من خلال الملاحظات التي تشير إلى أن المناعة ضد بعض الالتهابات لا ترتبط مع T.ح1 أو T.ح2 خلايا. تيحيبدو أن 17 خلية والسيتوكينات التي تنتجها مسؤولة بشكل خاص عن دفاع الجسم ضد الالتهابات الجلدية المخاطية المزمنة. المرضى الذين يفتقرون إلى Tح17 خلية في الغشاء المخاطي (على سبيل المثال ، مرضى فيروس نقص المناعة البشرية) قد تكون أكثر عرضة لتجرثم الدم والتهابات الجهاز الهضمي.1

الجدول ( PageIndex {2} ): أنواع فرعية من الخلايا التائية المساعدة
النوع الفرعيالمهام
تيح1 خلاياتحفيز الخلايا التائية السامة للخلايا وإنتاج خلايا الذاكرة التائية السامة للخلايا
تحفيز الضامة والعدلات (PMNs) من أجل قتل أكثر فعالية لمسببات الأمراض داخل الخلايا
تحفيز الخلايا القاتلة الطبيعية للقتل بشكل أكثر فعالية
تيح2 خلاياتحفيز تنشيط الخلايا البائية والتمايز في خلايا البلازما وخلايا الذاكرة ب
تبديل فئة الجسم المضاد المباشر في الخلايا البائية
تيح17 خليةتحفيز المناعة ضد التهابات معينة مثل الالتهابات الجلدية المخاطية المزمنة
الخلايا التائية المساعدة للذاكرة"تذكر" أحد مسببات الأمراض المحددة وقم بإجراء استجابة ثانوية قوية وسريعة عند إعادة التعرض

تنشيط وتمايز الخلايا التائية السامة للخلايا

يتم تنشيط الخلايا التائية السامة للخلايا (التي يشار إليها أيضًا باسم الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا ، أو CTLs) بواسطة الخلايا المُقدّمة للمستضد في عملية من ثلاث خطوات مماثلة لتلك الخاصة بالخلايا التائية المساعدة. يتمثل الاختلاف الرئيسي في أن تنشيط الخلايا التائية السامة للخلايا يتضمن التعرف على مستضد مقدم مع MHC I (على عكس MHC II) وتفاعل CD8 (على عكس CD4) مع مجمع المستقبلات. بعد الاعتراف المشترك الناجح للحاتمة الأجنبية والمستضد الذاتي ، فإن إنتاج السيتوكينات بواسطة APC والخلية التائية السامة للخلايا ينشط التكاثر النسيلي والتمايز. يمكن أن تتمايز الخلايا التائية السامة للخلايا المنشطة إلى الخلايا التائية السامة للخلايا المستجيبة التي تستهدف مسببات الأمراض للتدمير أو خلايا الذاكرة الجاهزة للاستجابة للتعرضات اللاحقة.

كما لوحظ ، يتم أيضًا تحفيز تكاثر وتمايز الخلايا التائية السامة للخلايا بواسطة السيتوكينات التي تفرز من Tح1 خلايا يتم تنشيطها بواسطة نفس الحاتمة الأجنبية. التحفيز المشترك الذي يأتي من هذه T.حيتم توفير الخلايا 1 عن طريق السيتوكينات المفرزة. على الرغم من أنه من الممكن أن يحدث تنشيط الخلايا التائية السامة للخلايا دون تحفيز من T.ح1 خلايا ، التنشيط ليس بنفس الفعالية أو طويل الأمد.

بمجرد تنشيطها ، تعمل الخلايا التائية السامة للخلايا كخلايا مستجيبة للمناعة الخلوية ، حيث تتعرف على الخلايا المصابة بمسببات الأمراض داخل الخلايا وتقتلها من خلال آلية مشابهة جدًا لتلك الموجودة في الخلايا القاتلة الطبيعية. ومع ذلك ، في حين أن الخلايا القاتلة الطبيعية تتعرف على الإشارات غير المحددة لإجهاد الخلية أو الشذوذ ، فإن الخلايا التائية السامة للخلايا تتعرف على الخلايا المصابة من خلال عرض المستضد للحلقات الخاصة بالعوامل الممرضة المرتبطة بـ MHC I. بمجرد التعرف على الخلية المصابة ، يرتبط TCR للخلية التائية السامة للخلايا بـ epitope وإطلاق perforin و granzymes التي تدمر الخلية المصابة (الشكل ( PageIndex {6} )). Perforin هو بروتين يخلق مسامًا في الخلية المستهدفة ، والجرانزيمات عبارة عن بروتياز تدخل المسام وتحفز موت الخلايا المبرمج. آلية موت الخلايا المبرمج هذه هي وسيلة فعالة للتحكم في تدمير وإزالة الخلايا المصابة دون إطلاق مسببات الأمراض في الداخل لإصابة الخلايا المجاورة ، كما قد يحدث إذا تم تفكيك الخلايا المصابة ببساطة.

في هذا الفيديو ، يمكنك أن ترى خلية تائية سامة للخلايا تسبب موت الخلايا المبرمج في الخلية المستهدفة.

تمرين ( PageIndex {4} )

  1. قارن بين تنشيط الخلايا التائية المساعدة والخلايا التائية السامة للخلايا.
  2. ما هي الوظائف المختلفة للأنواع الفرعية من الخلايا التائية المساعدة؟
  3. ما هي آلية تدمير الخلايا المصابة بوساطة CTL؟

المستضدات الفائقة والتنشيط غير المنظم للخلايا التائية

عندما يتم التحكم في تنشيط الخلايا التائية وتنظيمها ، تكون النتيجة استجابة وقائية فعالة في مكافحة العدوى. ومع ذلك ، إذا كان تنشيط الخلايا التائية غير منظم ومفرط ، فقد تكون النتيجة مهددة للحياة. تنتج بعض مسببات الأمراض البكتيرية والفيروسية سمومًا تعرف باسم superantigens والتي يمكن أن تؤدي إلى مثل هذه الاستجابة غير المنظمة. تشمل المستضدات البكتيرية المعروفة ذيفان متلازمة الصدمة السامة (TSST) ، والسموم المعوية للمكورات العنقودية ، والسموم المسببة للحمى بالمكورات العقدية ، والمكورات العقدية الفائقة ، والسموم الخارجية للمكورات العقدية الانقسامية. تشمل الفيروسات المعروفة بإنتاج المستضدات الفائقة فيروس إبشتاين بار (فيروس الهربس البشري 4) ، والفيروس المضخم للخلايا (فيروس الهربس البشري 5) ، وغيرها.

تتضمن آلية تنشيط الخلايا التائية بواسطة المستضدات الفائقة ارتباطها المتزامن بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير II من APCs والمنطقة المتغيرة من سلسلة TCR. يحدث هذا الارتباط خارج الشق المرتبط بمولد الضد في MHC II ، لذا فإن المستضد الفائق سوف يربط معًا وينشط MHC II و TCR بدون التعرف على حاتمة أجنبية محددة (الشكل ( PageIndex {7} )). والنتيجة هي إطلاق مفرط وغير متحكم فيه للسيتوكينات ، والتي تسمى غالبًا عاصفة السيتوكين ، والتي تحفز الاستجابة الالتهابية المفرطة. هذا يمكن أن يؤدي إلى انخفاض خطير في ضغط الدم ، والصدمة ، وفشل الأعضاء المتعددة ، وربما الموت.

تمرين ( PageIndex {5} )

  1. ما هي أمثلة المستضدات الفائقة؟
  2. كيف يقوم المستضد الفائق بتنشيط الخلية التائية المساعدة؟
  3. ما هو تأثير المستضد الفائق على الخلية التائية؟

Superantigens

ميليسا ، امرأة تبلغ من العمر 22 عامًا تتمتع بصحة جيدة ، يتم إحضارها إلى غرفة الطوارئ من قبل صديقها المعني. تشكو من بداية مفاجئة للحمى الشديدة والقيء والإسهال وآلام العضلات. في مقابلتها الأولية ، أخبرت الطبيب المعالج أنها تخضع لتحديد النسل الهرموني وأيضًا بعد يومين من فترة الحيض من دورتها. لا تتعاطى أي أدوية أخرى ولا تتعاطي أي مخدرات أو كحول. هي ليست مدخنة. إنها ليست مصابة بداء السكري ولا تعاني حاليًا من أي نوع من أنواع العدوى على حد علمها.

أثناء الانتظار في غرفة الطوارئ ، يبدأ ضغط الدم لدى ميليسا في الانخفاض بشكل كبير وتتدهور حالتها العقلية إلى ارتباك عام. يعتقد الطبيب أنها تعاني على الأرجح من متلازمة الصدمة التسممية (TSS). يحدث TSS بسبب التوكسين TSST-1 ، وهو مستضد فائق مرتبط بـ المكورات العنقودية الذهبية، والاستخدام غير السليم للسدادات القطنية هو سبب شائع للعدوى التي تؤدي إلى الإصابة بمتلازمة الصدمة المفاجئة. يحفز المستضد الفائق بشكل غير لائق تنشيط الخلايا التائية على نطاق واسع والإفراط في إطلاق السيتوكين ، مما يؤدي إلى استجابة التهابية شاملة وجهازية يمكن أن تكون قاتلة.

قد يتم أخذ مسحات من المهبل أو عنق الرحم لتأكيد وجود الميكروب ، ولكن هذه الاختبارات ليست حاسمة في الأداء بناءً على أعراض ميليسا والتاريخ الطبي. يصف الطبيب معالجة الجفاف والعلاج الداعم والمضادات الحيوية لوقف العدوى البكتيرية. كما أنها تصف أدوية لزيادة ضغط دم ميليسا. ميليسا تقضي ثلاثة أيام في المستشفى لتلقي العلاج ؛ بالإضافة إلى ذلك ، تتم مراقبة وظائف الكلى لديها بسبب ارتفاع مخاطر الإصابة بالفشل الكلوي المرتبط بـ TSS. بعد 72 ساعة ، أصبحت ميليسا بحالة جيدة بما يكفي لتخرج من المستشفى لمواصلة شفائها في المنزل.

تمرين ( PageIndex {6} )

بأي طريقة يمكن أن يساعد العلاج بالمضادات الحيوية في مكافحة المستضدات الفائقة؟

التركيز السريري: الجزء 2

تشير الغدد الليمفاوية المنتفخة والبطن والطحال في أوليفيا إلى استجابة مناعية قوية لعدوى جهازية قيد التقدم. بالإضافة إلى ذلك ، تتردد أوليفيا الصغيرة في قلب رأسها ويبدو أنها تعاني من آلام شديدة في الرقبة. يأمر الطبيب بإجراء تعداد الدم الكامل وثقافة الدم والبزل القطني. السائل الدماغي النخاعي (CSF) الذي تم الحصول عليه يبدو غائما ويتم تقييمه بشكل أكبر من خلال تقييم وصمة غرام وزراعة مسببات الأمراض البكتيرية المحتملة. يشير تعداد الدم الكامل إلى ارتفاع عدد خلايا الدم البيضاء في مجرى الدم في أوليفيا. تم تسجيل الزيادات في خلايا الدم البيضاء عند 28.5 كلفن / ميكرولتر (المعدل الطبيعي: 6.0 - 17.5 كلفن / ميكرولتر). تم تسجيل نسبة العدلات بنسبة 60٪ (المعدل الطبيعي: 23-45٪). تم تسجيل مستويات الجلوكوز في السائل الدماغي النخاعي عند 30 مجم / 100 مل (المعدل الطبيعي: 50-80 مجم / 100 مل). كان عدد كرات الدم البيضاء في CSF 1163 / مم 3 (النطاق الطبيعي: 5-20 / مم 3) .AutoNum "قالب" (يفضل في النهاية) على الصفحة.

تمرين ( PageIndex {7} )

  1. بناءً على هذه النتائج ، هل لديك تشخيص أولي؟
  2. ما هو العلاج الموصى به بناءً على هذا التشخيص الأولي؟

المفاهيم الأساسية والملخص

  • يتم إنتاج الخلايا الليمفاوية التائية غير الناضجة في نخاع العظم الأحمر وتنتقل إلى الغدة الصعترية للنضوج.
  • اختيار الزعتر هي عملية من ثلاث خطوات للاختيار السلبي والإيجابي والتي تحدد الخلايا التائية التي ستنضج وتخرج من الغدة الصعترية في مجرى الدم المحيطي.
  • التسامح المركزي يتضمن الاختيار السلبي للخلايا التائية ذاتية التفاعل في الغدة الصعترية ، و هامشي تفاوتيتضمن الحساسية و الخلايا التائية التنظيمية التي تمنع الاستجابات المناعية الذاتية والمناعة الذاتية.
  • ال TCR يشبه في تركيبه الغلوبولين المناعي ، لكنه أقل تعقيدًا. يتم ترميز الملايين من TCRs الفريدة المرتبطة بحاتمة من خلال عملية إعادة الترتيب الجيني لقطاعات الجينات V و D و J.
  • يمكن تقسيم الخلايا التائية إلى ثلاث فئات -الخلايا التائية المساعدة ، الخلايا التائية السامة للخلايا ، و الخلايا التائية التنظيمية -بناءً على تعبيرها عن CD4 أو CD8 ، جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير التي تتفاعل معها من أجل التنشيط ، والوظائف الخاصة بكل منها.
  • تتمايز الخلايا التائية المساعدة المنشطة إلى تيح1 ، تح2 ، تح17، أو الأنواع الفرعية لخلايا الذاكرة التائية. يتم توجيه التمايز بواسطة السيتوكينات المحددة التي يتعرضون لها. تيح1 ، تح2 ، و T.ح17 تؤدي وظائف مختلفة تتعلق بتحفيز الدفاعات المناعية التكيفية والفطرية. خلايا الذاكرة T هي خلايا طويلة العمر يمكنها الاستجابة بسرعة للتعرضات الثانوية.
  • بمجرد تنشيطها ، تستهدف الخلايا التائية السامة للخلايا وتقتل الخلايا المصابة بمسببات الأمراض داخل الخلايا. يتطلب القتل التعرف على حواتم مُمْرِضة معينة معروضة على سطح الخلية باستخدام جزيئات معقد التوافق النسيجي الأول. القتل بوساطة بيرفورين و الغرانزيمات التي تحفز موت الخلايا المبرمج.
  • Superantigens هي بروتينات بكتيرية أو فيروسية تسبب تنشيطًا غير محدد للخلايا التائية المساعدة ، مما يؤدي إلى إطلاق مفرط للسيتوكينات (عاصفة خلوية) واستجابة التهابية جهازية قاتلة.

الحواشي

  1. Blaschitz C. ، Raffatellu M. "Th17 السيتوكينات وحاجز الغشاء المخاطي في القناة الهضمية." ياء نوتر إمونول. 2010 مارس ؛ 30 (2): 196-203. دوى: 10.1007 / s10875-010-9368-7.

مجموعات فرعية من الخلايا اللمفاوية التائية في مناعة السرطان: أصدقاء أم أعداء

على الرغم من أن العلاج القائم على المناعة أثبت نجاحه في العديد من أنواع السرطان ، إلا أن مجموعة من المرضى فقط يبدو أنهم يستجيبون لحظر نقاط التفتيش المناعي بما في ذلك PD-1 و CTLA-4. لذلك من الضروري فهم المكونات الأساسية لمناعة السرطان. تم العثور على الخلايا الليمفاوية التائية ، وهي عنصر أساسي ، داخل البيئة المكروية للورم ويبدو أنها حاسمة في تحديد فعالية المراقبة المناعية. في هذه المراجعة ، سوف نصور الأدوار المؤيدة والمضادة للورم لمجموعات فرعية من الخلايا التائية الرئيسية في الأنسجة السرطانية المتميزة. سيتم تحديد الدور المركزي للمجموعات الفرعية المضادة للأورام والخلايا التائية السامة للخلايا والخلايا Th1. بعد ذلك ، سنشير إلى كيف تُظهر المجموعات الفرعية الأخرى بما في ذلك الخلايا التنظيمية Th2 و Th17 و T أدوارًا متناقضة. سنصف أيضًا الدور الناشئ والمناسب لخلايا Th9 في مناعة السرطان. بالتوازي مع ذلك ، سوف نمر بالآليات الرئيسية التي تعمل بها هذه الخلايا ، وسوف نحدد المسارات التي يمكن استخدامها كأهداف علاجية محتملة من أجل التأثير بشكل إيجابي على الاستجابة المناعية وتحسين النتائج السريرية للمرضى.

الكلمات الدالة: الخلايا السرطانية التائية مجموعات فرعية من الاستجابة المناعية للنتائج السريرية.


بيولوجيا الخلية المساعدة المسامي: عقد من الاكتشاف والأمراض

مساعدة الخلايا البائية واستجابات الأجسام المضادة هي وظيفة رئيسية لخلايا CD4 + T. لقد مرت 10 سنوات منذ نشر Bcl6 كعامل نسخ محدد النسب للتمايز المساعد الجريبي (Tfh) ومتطلبات خلايا Tfh كمجموعة فرعية متخصصة من خلايا CD4 + T اللازمة للمراكز الجرثومية (المواقع الميكروية من B طفرة الخلية ونضج تقارب الجسم المضاد) واستجابات الخلايا البائية ذات الصلة. تم التعرف على الكثير عن خلايا Tfh في السنوات العشر الماضية ، لا سيما فيما يتعلق بأدوارها في مجموعة مفاجئة من الأمراض. تتم مناقشة التطورات في فهم تمايز الخلايا Tfh ووظائفها ، وكذلك فهم خلايا Tfh في الأمراض المعدية واللقاحات وأمراض المناعة الذاتية والحساسية وتصلب الشرايين وزرع الأعضاء والسرطان. يتضمن هذا مناقشة خلايا Tfh في جهاز المناعة البشري. بناءً على الاكتشافات حتى الآن ، فإن العقد القادم من أبحاث Tfh يحمل بالتأكيد العديد من المفاجآت. ملخص الفيديو.


تحتفظ الخلايا المساعدة المسامية التائية طويلة العمر باللدونة وتساعد في الحفاظ على المناعة الخلطية

تلعب خلايا الذاكرة التائية CD4 + دورًا مهمًا في المناعة الوقائية وهي هدف رئيسي في تطوير اللقاح. ركزت العديد من الدراسات على الذاكرة المركزية T (T.سم) ، في حين أن الوجود والأهمية الوظيفية للمساعد T الجريبي طويل العمر (Tfh) الخلايا مثيرة للجدل. هنا ، نظهر أن T.fh الخلايا شديدة التأثر بموت الخلايا الناجم عن NAD (NICD) أثناء العزل من الأنسجة ، مما يؤدي إلى نقص تمثيلها في الدراسات السابقة. يكشف حصار NICD عن استمرار وجود تراكيز وفيرةfh خلايا ذات تعبير عالٍ من السمة المميزة Tfh علامات لما لا يقل عن 400 يوم بعد الإصابة ، بحلول ذلك الوقت تيسم لم يعد يتم العثور على الخلايا. باستخدام تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية ، نظهر أن T.fh تختلف الخلايا نسبيًا عن T.سم تحافظ على الخلايا الجذعية والتعبير الجيني للتجديد الذاتي ، وعلى عكس Tسم الخلايا متعددة القدرات بعد الاسترجاع. على مستوى البروتين ، نظهر أن مستقبل الفولات 4 (FR4) يميز بقوة T طويل العمرfh خلايا من T.سم الخلايا. بشكل غير متوقع ، طويل العمر Tfh تعبر الخلايا بشكل متزامن عن توقيع مميز للجليكوليتيك مشابه للخلايا المناعية المدربة ، بما في ذلك التعبير المرتفع عن جينات mTOR- و HIF-1 و cAMP. يؤدي الاضطراب المتأخر لتحلل السكر / إشارات ICOS إلى Tfh نضوب الخلايا المصاحب لانخفاض خلايا البلازما الطحالية وتتر الأجسام المضادة المنتشرة ، مما يدل على التنظيم الاستتبابي الفريد لـ Tfh ووظيفتها المستمرة خلال مرحلة الذاكرة للاستجابة المناعية. تسلط هذه النتائج الضوء على عدم التجانس الأيضي الكامن وراء مجموعات فرعية مميزة من الخلايا التائية طويلة العمر وتؤسس T.fh الخلايا كهدف جذاب لتحريض مناعة تكيفية دائمة.


الخلايا اللمفاوية التائية (الخلايا التائية)

تطور الجنين

تبدأ عملية تطور ونضج الخلايا التائية في الثدييات بالخلايا الجذعية المكونة للدم (HSC) في كبد الجنين ثم في نخاع العظم حيث يتمايز HSC إلى أسلاف متعددة القدرات. تبدأ مجموعة فرعية من الأسلاف متعددة القدرات نسخ الجين المنشط لإعادة التركيب 1 و 2 (RAG 1 و RAG2) وتصبح أسلافًا متعددة القدرات الليمفاوية ثم أسلافًا لمفاوية شائعة (CLP). فقط مجموعة فرعية صغيرة من الخلايا متعددة القدرات تهاجر إلى الغدة الصعترية وتتمايز إلى أسلاف مبكرة من الغدة الصعترية (ETP). لا يحتوي الغدة الصعترية على أسلاف ذاتية التجديد ، وبالتالي ، يعتمد تكوين الغدة الصعترية على المدى الطويل على تجنيد أسلاف استقرار الغدة الصعترية طوال حياة الفرد (1). يجب أن تدخل هذه الأسلاف الغدة الصعترية لتتم إعادة برمجتها تدريجيًا إلى خلايا T ناضجة وعملية تمامًا. يتم تنسيق الخطوات التنموية المميزة لـ T Cell & # x02019s ، كما هو موضح في الشكل 1 ، مع هجرة الخلايا الصعترية النامية نحو منافذ محددة في الغدة الصعترية توفر العوامل الضرورية الخاصة بالمرحلة اللازمة لمزيد من التمايز.

شكل 1

نظرة عامة على تطور الخلايا التائية ونضجها. مقتبس من Rothenberg وآخرون. (4). الاختصارات. HSC: الخلايا الجذعية المكونة للدم ، CLP: السلالات اللمفاوية الشائعة ، ETP: أسلاف الغدة الصعترية المبكرة ، DN: خطأ مزدوج موانئ دبي: مزدوج إيجابي ، SP: مفرد إيجابي ، (أكثر.)

إن ETP متعدد القدرات ويمكن أن يولد الخلايا التائية والخلايا البائية والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا النخاعية والخلايا التغصنية (DC). تمثل ETP مجموعة فرعية صغيرة وغير متجانسة ، ولديها القدرة على التكاثر بشكل كبير ، ويمكن تحديدها من خلال النمط الظاهري Lin low و CD25 & # x02212 و Kit high وكذلك من خلال تعبيرها عن Flt3 و CD24 و CCR9 (1). تدخل هذه الخلايا ، التي تنجذبها الكيميائيات CCL19 و CCL21 ، إلى الغدة الصعترية عبر التقاطع القشري النخاعي. في سدى الغدة الصعترية ، يواجه ETP عددًا كبيرًا من الروابط لمستقبلات Notch بالإضافة إلى عوامل النمو مثل Kit-ligand و IL-7 التي تحفز وتدعم تمايز وانتشار هذه الخلايا في المراحل الأولى من T تطوير الخلية (2). علاوة على ذلك ، فإن التعبير عن مستقبلات Notch-1 وتفاعلها مع الروابط الشبيهة بالدلتا ضروري للتمييز بين الخلايا التائية في الغدة الصعترية ولتثبيط تطور سلالة الخلايا غير التائية (3).

داخل قشرة الغدة الصعترية ، يتمايز ETP إلى خلايا سالبة مزدوجة (DN) لا تعبر عن CD4 أو CD8 (على سبيل المثال ، CD4 & # x02212 و CD8 & # x02212). يعتبر بعض المؤلفين أن ETP خلية DN1 والتي تفرقت لاحقًا إلى DN2 عندما تكتسب مستقبلات CD25 + و CD44 +. في هذه المرحلة من التطور ، تفقد الخلايا إمكانات B وتبدأ في التعبير عن البروتينات الضرورية لإعادة ترتيب جينات مستقبلات الخلايا التائية (TCR) اللاحقة مثل RAG1 و RAG2. يبدأون أيضًا في التعبير عن البروتينات اللازمة لتجميع TCR والإشارة مثل سلاسل CD3 ، والكينازات ، والفوسفاتازات مثل LCK و ZAP70 و LAT (4). يمكن أن تأخذ خلايا DN3 طريقين متباينين ​​من التمايز. يمكن للخلية إما التعبير عن سلاسل & # x003b1 & # x003b2 من TCR واتباع عملية التحديد لإنشاء خلايا CD4 + أو CD8 + T أو التعبير عن سلاسل & # x003b3 & # x003b4 لإنشاء مجموعة سكانية فرعية من & # x003b3 & # x003b4 الخلايا الليمفاوية مع خصائص وظيفية خاصة (5،6) (الجدول 1).

الجدول 1

خصائص & # x003b1 & # x003b2 الخلايا التائية و & # x003b3 & # x003b4 الخلايا التائية.

يتالي التعبير عن سلسلة & # x003b2 من TCR ، في مرحلة DN3 ، التعبير المتزامن لجزيئات CD4 و CD8 ، وبالتالي ، تتحول الخلايا إلى موجبات مزدوجة (DP) ، والتي تشكل أكبر عدد من الخلايا في الغدة الصعترية ( 4،7). At this stage of maturation, the DP cells enter a control point known as positive selection to select the cells with functional TCRs that bind to self-peptides with intermediate affinity and avidity. For this, the epithelial cells of the thymic cortex “وضع the DP cells to the test” by presenting their own peptides in the context of the class I (HLA-I) and class II (HLA-II) HLA molecules. Only a fraction (1%-5%) of the DP cells, that express a TCR with intermediate affinity for these Ags persists by survival signals. DP cells incapable of binding HLA-I or HLA-II undergo apoptosis. Positive selection allows the differentiation of the DP thymocytes towards a single positive (SP) population that is restricted to HLA (i.e., DP cells that recognize HLA-I differentiate into CD4 − CD8 + and those that recognize HLA-II differentiate into CD4 + CD8 − ) (8, 9). Subsequently, SP cells enter the medulla of the thymus where a second control point known as negative selection يحدث. At the medulla, positively selected thymocytes are exposed to a diverse set of self-antigens presented by medullary thymic epithelial cells (mTEC) and DC. mTECs use a special epigenetic mechanism to give rise to what is often referred to as promiscuous gene expression which contributes to the low expression of many genes including tissue-restricted self-antigens. SP cells with a high affinity or avidity for binding self peptides presented on HLA-I or HLA-II are eliminated by apoptosis, thus assuring the destruction of potentially autoreactive cells (9). Cells that survive negative selection mature and become naïve T Cells given the fact that they have not been primed by Ag for which they express a specific TCR. Naïve T Cells leave the thymus and migrate continuously to the secondary lymphoid organs to be primed and differentiate into effector cells with specialized phenotypes.

T cell receptor (TCR) complex

During the maturation process, T Cells acquire a receptor called TCR that recognizes a specific Ag. TCR is a multiprotein complex composed of two variable antigen-binding chains, αβ or γδ, which are associated with invariant accessory proteins (CD3γε, CD3δε, and CD247 ζζ chains) that are required for initiating signaling when TCR binds to an Ag (10).

The αβ-TCR does not recognize Ag in its natural form but recognizes linear peptides which have been processed and presented in the HLA-I or HLA-II context. The peptides presented by HLA-I molecules are small (8� aminoacids) and have an intracellular origin while those presented by HLA-II molecules are longer (13� aminoacids) and are generally of extracellular origin. Nevertheless, the αβ-TCR of NKT cells and the γδ-TCR can recognize glycolipids and phospholipids presented by CD1 molecules.

TCR α and β chains are very polymorphic, which favors the recognition of a great diversity of peptides. Each chain has a variable (V) and a constant domain (C) with a joining segment (J) that lies between them. The β chain also has an additional diversity segment (D). Each (V) domain has three hypervariable sectors known as CDR-1, -2, and -3 (complementarity-determining regions) and is capable of generating an inmense pool of combinations to produce different TCR specific for an Ag. CDR3α and β regions bind to the central region of the peptide presented. This region represents the most diverse region of the TCR and is considered to be the main determinant of specificity in Ag recognition. CDR1α and β also contribute to peptide recognition and bind to it through the amino and carboxy-terminal motifs respectively. TCR regions that come into contact with HLA mainly correspond to CDR-1 and CDR-2 (10). TCR associates with a molecule called CD3, which is composed of three different chains: gamma, delta, and epsilon γδε. These chains are associated as heterodimers γε and δε. TCR is also associated with a homodimer of δε chains (CD247) that has a long intracytoplasmic portion and participates in the downstream transductional activation signals. Both the CD3 chains and the δε chains that associate with TCR possess tyrosine-based activation motifs (ITAMs) in their intracytoplasmic moeities, which are phosphorylated to initiate T Cell activation (11).

TCR gene rearrangement is essential during T Cell development. Multiple gene segments dispersed in the genomic DNA must bind and transcribe to produce a functional TCR. This process occurs independently for each chain beginning with the recombination of genes for the β chain (12). Genes that code for the TCR chains in humans map to four loci: TCRA and TCRD on chromosome 14 and TCRB and TCRG on chromosome 7. The locus for the β chain has 42 gene segments for the region (V), 2 for (D), 12 for (J), and 2 for (C) while the locus for the α chain has 43 gene segments for the region (V) and 58 for (J) (13) (Figure 2). Somatic recombination of these gene segments occurs at the DN2 and DN3 stages of T Cell development and is mediated by the gene products RAG-1 and RAG-2. Nuclease and ligase activity, as well as the addition or elimination of nucleotides, generates the great variety of TCR present in our organism at the moment of birth. It is estimated that the diversity of TCR in humans may reach 2󗄇 (13).

الشكل 2

TCR generation by somatic recombination. Adapted from Turner وآخرون. (13). Abbreviations. TCR: T Cell receptor ج: constant gene segment, الخامس: variable gene segment, د: diversity gene segment, ي: junctional gene segment, ن: addition of non-template-encoded (more. )

Activation of the naïve T cells

T Cell activation and differentiation will only be sucessfull if three signals are present: i) interaction of the TCR with the peptide presented by the HLA molecule, ii) signaling through co-stimulatory molecules, and iii) participation of cytokines that initiate clonal expansion (14).

Additionally, the cytokine microenvironment that accompanies the activation defines the type of response that will be generated later.

Ag recognition and signal transduction pathways in T cells

Constant migration of the naïve T Cells towards the secondary lymphoid organs is essential in order for each one to encounter its specific Ag presented by an antigen-presenting cell (APC) (15). For this to occur, the naïve T Cells constitutively express L-selectin, an adhesion molecule which acts on the initial binding of T Cells to the high endothelial postcapillary venules located in the lymph nodes, tonsils, and aggregated lymphatic follicles. Only the specialized endothelial cells in the post-capillary veins allow constant passage of the T Cells from the blood towards the lymph nodes or Peyer’s patches given that the latter two constitutively express the addressins PNAd (peripheral node addressin) or MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1) respectively. Both interact with the L-selectin of the lymphocytes. The endothelial cells of the rest of the vasculature restrict or impede binding of lymphocytes unless their receptors are induced by inflammation mediators (16).

In the lymph nodes, T Cells establish temporary contact with a great number of dendritic cells (DC) but only halt and bind to those which present an Ag which is compatible and specific to their receptor (15).

T Cells within lymph nodes migrate at high speeds of about 11� μ per minute. This is in contrast to DCs which transit through lymph nodes at speeds of about 3𠄶 μ per minute and then stop. This allows DCs to constantly establish new contacts with T Cells. In the absence of Ag, T Cells do not stop, but in the presence of an Ag, the duration of the interaction with the DC may be transitory (3 - 11 min) or stable (several hours) depending on the affinity for the Ag (15). Stable unions are favored by the high presence of peptides in the DC, highly antigenic ligands, mature DC, and expression of molecules such as ICAM-1 (15).

Antigen recognition by TCR induces the formation of several “TCR microclusters” that accompany the reorganization and approach of other membrane molecules and signaling proteins towards the contact zone with the DC. This contact zone between the T Cell and DC membranes is known as an immunological synapse and consists of a highly organized and dynamic molecular complex divided into three concentric zones known as the central, peripheral, and distal supramolecular activation clusters. The central region is composed of the TCR complex, co-stimulatory and co-inhibitory molecules, and co-receptors. These co-receptors are known as primary and secondary activation signals. The peripheral zone is mainly made up of the adhesion molecules LFA-1-ICAM-1 and CD2-LFA-3 that, due to their affinity, maintain and stabilize binding between the cells. The distal zone consists of F-actin and phosphatase CD45 (17).

After Ag recognition, a complex signaling process is initiated on the internal side of the membrane and in the cytoplasm for the subsequent activation of three essential transcription factors: NFAT, AP-1, and NF-㮫. These signaling pathways are shown in a simplified diagram in Figure 3 and start when phosphatase CD45 activates the tyrosine-kinases, Fyn and Lck, which are associated with the ε chains of the CD3 and the co-receptors CD4/CD8 respectively (18). Once activated, these kinases autophosphorylate and phosphorylate the ITAM moieties of the δε chains and CD3. Phosphorylated ITAMs attract the ZAP-70 molecule. Then, the binding of ZAP-70 to phospholipase C 㬱 (PLC 㬱) or LAT initiates two different cascades.

الشكل 3

Overview of TCR signalling pathways. Adapted from Brownlie وآخرون. (18). Abbreviations. LCK: lymphocyte-specific protein tyrosine kinase, FYN: a member of Src tyrosine kinases, ZAP70: ζ-chain associated protein kinase of 70 kDa, LAT: Linker for (more. )

A first cascade is initiated when PLC- 㬱 converts the phosphatidylinositol biphosphate (PIP2) into inositol triphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG). The IP3 diffuses into the cytoplasm and binds to the receptors of the endoplasmic reticulum, where it induces the release of Ca 2+ deposits to the cytosol. The intracellular increase of Ca 2+ stimulates the enzyme calmodulin, which is a serine/threonine-kinase. The activated calmodulin, in turn, activates calcineurin, a phosphatase that catalyzes the desphosphorylation of the nuclear transcription factor NF-AT to allow entry into the nucleus and activate the expression of several genes (e.g., IL-2, etc.) (19).

A second signaling cascade is initiated when ZAP-70 phosphorylates an adaptor protein known as LAT. LAT recruits several proteins that allow transference of guanine nucleotides from GDP to GTP for the activation of some proteins called Ras. These initiate a cascade of phosphorylations resulting in the activation of mitogen activated protein kinases (MAPK). These MAPK are tasked with activating the transcription factor AP-1 which is composed of the proteins c-fos and c-jun. MAPKs allow dimerization of those proteins to initiate the transcription of genes (18).

The third signaling pathway is initiated with the production of DAG, which activates protein kinase C (PKC). Later, it gives rise to recruitment of the IKK complex which requires the proteins Carma1, Bcl10, and MALT1 for its activation. Activation of the IKK kinases permits the phosphorylation of the I㮫 inhibitors, which are then ubiquitinated and degraded. This releases NF-㮫 dimers that translocate to the nucleus and activate transcription of their target genes (20).

The transcription factors NF-AT, AP-1, and NF-㮫 enter the nucleus and induce the transcription of genes to initiate the secretion of IL-2 the expression of its high affinity alpha receptor (IL-2Rα) the expression of integrins that promote cellular adhesion the expression of costimulatory molecules such as CD40L and the expression of anti-apoptotic proteins (19, 20).

Co-stimulation

A co-stimulatory molecule is defined as a surface molecule that is not itself able to activate T Cells but which can significantly amplify or reduce the signaling induced by the TCR complex (21,22). The main T Cell co-stimulatory molecules and their respective ligands for the profesional and non-professional APC are shown in Table 2.

الجدول 2

T Cell co-stimulatory molecules and their ligands.

Positive co-stimulatory signals are known as the second activation signal and are indispensable for potentiating the production of IL-2 due to the induction of a sustained activation of the nuclear transcription factor NF-㮫. Furthermore, interaction between these molecules initiates antiapoptotic signals that prolong T Cell life span and initiate the expression of adherence molecules as well as the production of growth factors and cytokines that promote their proliferation and differentiation.

Only CD28, CD27, and HVEM are expressed constitutively while the remaining co-stimulatory molecules are inducible and expressed only after activation. Constitutive co-stimulatory molecules have a positive regulatory effect (21, 22).

Although most of the co-stimulatory molecules have a monotypic binding (one ligand), some of them, e.g., CD28 and PD-1, interact with more than one ligand. Moreover, other molecules such as those of the SLAM family interact homotypically with identical molecules. Almost all of the T Cell co-stimulatory molecules belong to the CD28/B7 superfamily or the TNF/TNFR family (21, 22).

There is a hierarchy in the downstream activation of these co-stimulatory molecules. For example, it has been observed that co-stimulation with CD28 significantly increases the induction of ICOS and OX-40 on the surface of the T Cell (22).

Clonal expansion

In response to antigen recognition and co-stimulatory signals, T Cells initiate the synthesis of IL-2 and express the high affinity receptor for it (IL2Rα or CD25) transitorily. CD25 binds to the other chains of the IL2R which are the β chain (CD122) and common γ chain (CD132). However, it does not participate in the signaling, but increases the affinity for IL-2 from 10 to 100 times (23).

IL-2 acts as an autocrine and paracrine growth factor. IL-2 activates blastogenesis or clonal expansion which gives rise to large numbers of T Cells with receptors identical to the original, able to recognize only the Ag that initiated its activation. IL-15 and IL-21 also participate in this process of clonal expansion (23).

T Cell activation and clonal expansion is followed by a death phase during which 90% of the effector cells are eliminated by apoptosis. The mechanisms which induce this phase of contraction or death include interactions Fas-FasL, TNF, and TNFR I and II as well as CD40-CD40L. In addition, molecules such as perforins, IFN- γ, and IL-2 regulate the contraction phase of the T Cells (24).

CD4 + T cell subsets

The differentiation of a CD4 + T Cell into distinct subpopulations or cell phenotypes is determined by the nature and concentration of the Ag, the type of APC and its activation state, the cytokine microenvironment that accompanies the antigenic presentation, and the presence and quantity of co-stimulatory molecules, along with other variables.

If the T Cell expresses CD4, it is converted into a T-helper cell (Th) which has a double function: to produce cytokines and to stimulate B Cells to generate Abs. Until recently, only four distinct phenotypes had been identified: Th1, Th2, Th17, and T-regulatory cells (Treg) each of which secretes a different cytokine profile. However, in the last few years, new T-helper subsets such as Th9, Th22, and follicular helpers (Tfh) have been identified. Figure 4 summarizes the main characteristics of these T Cell subsets, the factors that induce them, and the cytokines they produce.

الشكل 4

CD4 T Cell subsets. Adapted from Lloyd وآخرون. (30). Abbreviations. TH: T-helper, IFNγ: interferon gamma, DTH: delayed type hypersensitivity, TNF: tumor necrosis factor, FGF: fibroblast growth factor, AHR: airway hyperresponsiveness.

Th1. The differentiation of the Th1 cells is induced by IL-12, IL-18, and type 1 IFNs (IFN-α and IFN-β) secreted by DC and macrophages after being activated by intracellular pathogens. IL-18 potentiates the action of IL-12 on the development of the Th1 phenotype. In general, the response mediated by Th1 depends on the T-bet transcription factor and the STAT4 molecule. These cells produce IFN- γ, IFN-α, IFN-β, and IL-2 and express CXCR3 and CD161 (25). They stimulate strong cell immunity to intracellular pathogens as well as participate in the pathogenesis of the autoinmune diseases and in the development of delayed type hyper-sensitivity. In Th1 cells, the IL-2 increases the expression of T-bet and IL-12R㬢 which then promotes the sustainability of this phenotype (23).

Th2. A Th2 response is induced by extracellular pathogens and allergens. It is generated by the effect of the IL-4, IL-25, IL-33, and IL-11 secreted by mast cells, eosinophils, and NKT cells. These cytokines induce the intracellular activation of STAT-6 and GATA-3, which initiates the secretion of cytokines of the Th2 phenotype such as IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-10, and IL-25, as well as, the expression of CCR4 and ICOS (26, 27). Th2 cells induce immunoglobulin class switching to IgE, through a mechanism mediated by IL-4. The IgE, in turn, activates cells of the innate immune system such as basophils and mast cells and induces their degranulation and the liberation of histamin, heparin, proteases, serotonin, cytokines, and chemokines. These molecules generate contraction of the smooth muscle, increase vascular permeability, and recruit more inflammatory cells. Th2 cells also migrate to the lung and intestinal tissue where they recruit eosinophils (through the secretion of IL-5) and mast cells (through IL-9). This leads to tissue eosinophilia and hyperplasia of mast cells. When acting upon epithelial cells and the smooth muscle (through IL-4 and IL-13), the Th2 cells induce production of mucus, metaplasia of the Goblet cells, and airway hyper-responsiveness as observed in allergic diseases (26). In the Th2 cells, IL-2 induces the expression of IL-4Rα and keeps the loci of the IL-4 and IL-13 genes in an accessible configuration during the final stages of the differentiation of these cells, which helps to conserve this phenotype (23).

Th9. This subset of T-helper cells arises through the effect of TGF-β and IL-4. Th9 cells produce IL-9 and IL-10 and do not express cytokines or transcription factors of the Th1, Th2, or Th17 subsets (28). IL-9 promotes the growth of mast cells and the secretion of IL-1β, IL-6, IL-13, and TGF-β. Nevertheless, IL-9 is not exclusive to this cell subpopulation. It is also produced by Th2, Th17, Treg, mast cells, and NKT cells (29). In allergic processes and infections by helminthes, the IL-9 stimulates the liberation of mast cell products and, through IL-13 and IL-5, indirectly induces the production of mucus, eosinophilia, hyperplasia of the epithelium, and muscular contraction (30).

Th17. These cells are induced by the combined action of IL-6, IL-21, IL-23, and TGF-β. The IL-6 activates the naïve T Cell resulting in the autocrine production of IL-21 which in synergy with TGF-β induces the nuclear transcription factor (ROR)c and the production of IL-17A and IL-17F. IL-23 is essential for the survival and activation of Th17 after its differentiation and selectively regulates the expression of IL-17 (31).

The Th17 cells are mainly located in the pulmonary and digestive mucosa. They produce IL-17A, IL-17F, IL-6, IL-9, IL-21, IL-22, TNF-α, and CCL20. IL-17, in synergy with TNF-α, promotes the expression of genes that amplify the inflammatory process. IL-17 binds to its receptor in mesenchymatous cells such as fibroblasts, epithelial cells, and endothelial cells to promote the liberation of chemokines and inflammation mediators such as IL-8, MCP-1, G-CSF, and GM-CSF (31). IL-17 and IL-22 also induce the production of defensins. The inflammatory environment generated by Th17 cells is associated with diseases that have an important inflammatory component such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), bronchial asthma, and transplant rejection (32).

Th22.This T Cell subset is generated by the combined action of the IL-6 and TNF-α with the participation of plasmacytoid DC. Th22 cells are characterized by the secretion of IL-22 and TNF-α. The transcripcional profile of these cells also includes genes that encode for FGF (fibroblast growth factor), IL-13, and chemokines implicated in angiogenesis and fibrosis. The main transcription factor associated with this phenotype is AHR. In the skin, IL-22 induces antimicrobial peptides, promotes the proliferation of keratinocytes, and inhibits their differentiation which suggests a role in the scarring of wounds and in natural defence mechanisms (33). The Th22 cells express CCR4, CCR6, and CCR10 which allows them to infiltrate the epidermis in individuals with inflammatory skin disorders. They participate in Crohn’s disease, psoriasis, and the scarring of wounds (34).

Follicular helper T Cells (Tfh). These cells were discovered just over a decade ago as germinal center T Cells that help B Cells to produce antibodies. The development of these cells depends on IL-6, IL-12, and IL-21. They are characterized by the sustained expression of CXCR5 and the loss of CCR7, which allows Tfh cells to relocate from the T Cell zone to the B Cell follicles that express CXCL13. There, they induce the formation of germinal centers, the transformation of B Cells into plasma cells, the production of antibodies with different isotypes, and the production of memory B Cells (35).

Among all the T-helper cell subsets, the Tfh express the TCR with the highest affinity for Ag and the greatest quantity of costimulatory molecules such as ICOS and CD40L. Furthermore, they express the transcription factor BCL-6 and cytokines such as IL-21, IL-4, and IL-10 which induce the differentiation of B Cells and the production of Ab (35).

Regulatory T Cells (Treg). Regulatory T Cells represent 5% to 10% of CD4+ T Cells in healthy adults. They constitutively express markers of activation such as CTLA-4 (CD152), α receptor of IL-2 (CD25), OX-40, and L-selectin (36). These are considered anergic in the absense of IL-2 which makes them dependent on the IL-2 secreted by other cells. By their mechanism of action and origin, they represent a heterogenous population of cells that can be divided into two: natural Treg cells of thymic origin and induced Treg cells differentiated on the periphery (37).

The natural Treg cells are CD4 + CD25 high and constitutively express the transcription factor FOXP3 + which is essential for their development. The CD4 + CD25 − FOXP3 − cells can differentiate into Treg cells in the presence of IL-10 and TGF-β and for interaction with immature DC. In contrast, the differentiation of Treg cells is inhibited when mature DC produces IL-6.

The production of Treg cells is essential in preventing autoimmune diseases and avoiding prolonged immunopathological processes and allergies. They are also essential for inducing tolerance to allogenic transplants as well as tolerance of the foetus during pregnancy. They supress the activation, proliferation, and effector function of a wide range of immune cells including autoreactive CD4 or CD8 T Cells which escape negative selection in the thymus, NK cells, NKT, LB, and APC. Like a double-edged sword, Treg cells also supress antitumoral responses, which favors tumor development (37).

Action mechanisms of Treg cells are depicted in Figure 5. These mechanisms can be broadly divided into those that target T Cells (regulatory cytokines, IL-2 consumption, and cytolysis) and those that primarily target APCs (decreased costimulation or decreased antigen presentation). Major mechanisms by which Treg cells exert their functions include (36, 38):

الشكل 5

Mechanisms of action of T regulatory cells. Abbreviations. TGFβ: Transforming growth factor beta, CTLA4: cytotoxic T-lymphocyte antigen 4.


The allo- and viral-specific immunosuppressive effect of belatacept, but not tacrolimus, attenuates with progressive T cell maturation

Tacrolimus impairs allo- and viral-specific T cell responses. Belatacept, a costimulation-based alternative to tacrolimus, has emerged with a paradoxical picture of less complete control of alloimmunity with concomitant impaired viral immunity limited to viral-naïve patients. To reconcile these signatures, bulk population and purified memory and naïve lymphocytes from cytomegalovirus (CMV)-seropositive (n=10) and CMV-seronegative (n=10) volunteers were studied using flow cytometry, interrogating proliferation (carboxyfluorescein succinimidyl ester dilution) and function (intracellular cytokine staining) in response to alloantigens or CMV-pp-65 peptides. As anticipated, T cells from CMV-experienced, but not naïve, individuals responded to pp-65 with a small percentage of their repertoire (<2.5%) consisting predominantly of mature, polyfunctional (expressing interferon gamma, tumor necrosis factor alpha and IL-2) T effector memory cells. Both CMV naïve and experienced individuals responded similarly to alloantigen with a substantially larger percentage of the repertoire (up to 48.2%) containing proportionately fewer polyfunctional cells. Tacrolimus completely inhibited responses of CMV- and allo-specific T cells regardless of their maturation. However, belatacept's effects were decreasingly evident in increasingly matured cells, with minimal effect on viral-specific triple cytokine producers and CD28-negative allo-specific cells. These data indicate that belatacept's immunosuppressive effect, unlike tacrolimus's, wanes on progressively developed effector responses, and may explain the observed clinical effects of belatacept.

الكلمات الدالة: Belatacept T cell maturation calcineurin inhibitor costimulation blockade cytomegalovirus memory T cells.

© Copyright 2014 The American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons.

بيان تضارب المصالح

The authors of this manuscript have no conflicts of interest to disclose as described by the American Journal of Transplantation .


Propanil exposure induces delayed but sustained abrogation of cell-mediated immunity through direct interference with cytotoxic T-lymphocyte effectors

The postemergent herbicide propanil (PRN also known as 3,4-dichloropropionanilide) is used on rice and wheat crops and has well-known immunotoxic effects on various compartments of the immune system, including T-helper lymphocytes, B lymphocytes, and macrophages. It is unclear, however, whether PRN also adversely affects cytotoxic T lymphocytes (CTLs) , the primary (1 degrees ) effectors of cell-mediated immunity. In this study we examined both the direct and indirect effects of PRN exposure on CTL activation and effector cell function to gauge its likely impact on cell-mediated immunity. Initial experiments addressed whether PRN alters the class I major histocompatibility complex (MHC) pathway for antigen processing and presentation by antigen-presenting cells (APCs) , thereby indirectly affecting effector function. These experiments demonstrated that PRN does not impair the activation of CTLs by PRN-treated APCs. Subsequent experiments addressed whether PRN treatment of CTLs directly inhibits their activation and revealed that 1 degrees alloreactive CTLs exposed to PRN are unimpaired in their proliferative response and only marginally inhibited in their lytic activity. Surprisingly, secondary stimulation of these alloreactive CTL effectors, however, even in the absence of further PRN exposure, resulted in complete abrogation of CTL lytic function and a delayed but significant long-term effect on CTL responsiveness. These findings may have important implications for the diagnosis and clinical management of anomalies of cell-mediated immunity resulting from environmental exposure to various herbicides and other pesticides.

الأرقام

CTL clone 33 lytic response…

CTL clone 33 lytic response in a 4-hr 51 Cr-release assay against N1…

Clone 33 stimulated with EtOH-treated…

Clone 33 stimulated with EtOH-treated N1 ( أ ) or PRN-treated N1 (…

Peptide titration of clone 33…

Peptide titration of clone 33 lytic response to VSV-N p52–59 tested on EL4…

Primary B6 anti-BALB/c MLC-derived alloreactive…

Primary B6 anti-BALB/c MLC-derived alloreactive effector CTLs tested against P815 (H-2 d )…

Secondary B6 anti-BALB/c MLC-derived effectors…

Secondary B6 anti-BALB/c MLC-derived effectors are tested for 3 H-TdR uptake to measure…


تغيير التاريخ

These authors contributed equally: Xinling Wang, Wei Xu, Gaowei Hu

الانتماءات

Key Laboratory of Medical Molecular Virology (MOE/NHC/CAMS), School of Basic Medical Sciences and Biosafety Level 3 Laboratory, Fudan University, Shanghai, China

Xinling Wang, Wei Xu, Gaowei Hu, Shuai Xia, Zhiping Sun, Zezhong Liu, Youhua Xie, Rong Zhang, Shibo Jiang & Lu Lu

Lindsley F. Kimball Research Institute, New York Blood Center, New York, NY, USA

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

Corresponding authors


مراجع

Welsh, R. M. & Selin, L. K. No one is naive: the significance of heterologous T-cell immunity. نات. Rev. Immunol. 2, 417–426 (2002).

Zhou, P. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. طبيعة سجية 579, 270–273 (2020).

Raoult, D., Zumla, A., Locatelli, F., Ippolito, G. & Kroemer, G. Coronavirus infections: epidemiological, clinical and immunological features and hypotheses. Cell Stress 4, 66–75 (2020).

Lim, M. Q. et al. Cross-Reactivity and anti-viral function of dengue capsid and NS3-specific memory T cells toward Zika virus. أمام. Immunol. 9, 2225 (2018).

Su, L. F., Kidd, B. A., Han, A., Kotzin, J. J. & Davis, M. M. Virus-specific CD4 + memory-phenotype T cells are abundant in unexposed adults. Immunity 38, 373–383 (2013).

Wen, J. et al. CD4 + T cells cross-reactive with dengue and Zika viruses protect against Zika virus infection. Cell Rep. 31, 107566 (2020).

Urbani, S. et al. Heterologous T cell immunity in severe hepatitis C virus infection. J. إكسب. Med. 201, 675–680 (2005).

Nickbakhsh, S. et al. Epidemiology of seasonal coronaviruses: establishing the context for the emergence of coronavirus disease 2019. J. تصيب. Dis. 222, 17–25 (2020).

Cui, J., Li, F. & Shi, Z.-L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. نات. القس ميكروبيول. 17, 181–192 (2019).

Cao, W.-C., Liu, W., Zhang, P.-H., Zhang, F. & Richardus, J. H. Disappearance of antibodies to SARS-associated coronavirus after recovery. إنجل. جيه ميد. 357, 1162–1163 (2007).

Ng, O.-W. وآخرون. Memory T cell responses targeting the SARS coronavirus persist up to 11 years post-infection. Vaccine 34, 2008–2014 (2016).

Wu, A. et al. Genome composition and divergence of the novel coronavirus (2019-nCoV) originating in China. Cell Host Microbe 27, 325–328 (2020).

Ni, L. et al. Detection of SARS-CoV-2-specific humoral and cellular immunity in COVID-19 convalescent individuals. Immunity 52, 971–977 (2020).

Grifoni, A. et al. Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. زنزانة 181, 1489–1501 (2020).

Li, C. K.-F. وآخرون. T cell responses to whole SARS coronavirus in humans. J. إمونول. 181, 5490–5500 (2008).

Zhao, J. et al. Recovery from the Middle East respiratory syndrome is associated with antibody and T-cell responses. علوم. Immunol. 2, eaan5393 (2017).

Irigoyen, N. et al. High-resolution analysis of coronavirus gene expression by RNA sequencing and ribosome profiling. PLoS Pathog. 12, e1005473 (2016).

de Wit, E., van Doremalen, N., Falzarano, D. & Munster, V. J. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. نات. القس ميكروبيول. 14, 523–534 (2016).

Knoops, K. et al. SARS-coronavirus replication is supported by a reticulovesicular network of modified endoplasmic reticulum. PLoS Biol. 6, e226 (2008).

Rivino, L. et al. Defining CD8 + T cell determinants during human viral infection in populations of Asian ethnicity. J. إمونول. 191, 4010–4019 (2013).

Tan, A. T. et al. Host ethnicity and virus genotype shape the hepatitis B virus-specific T-cell repertoire. J. Virol. 82, 10986–10997 (2008).

Oh, H. L. J. et al. Engineering T cells specific for a dominant severe acute respiratory syndrome coronavirus CD8 T cell epitope. J. Virol. 85, 10464–10471 (2011).

Yong, S. E. F. et al. Connecting clusters of COVID-19: an epidemiological and serological investigation. لانسيت تصيب. Dis. 20, 809–815 (2020).

Rowland-Jones, S. L. et al. HIV-specific cytotoxic T-cell activity in an HIV-exposed but uninfected infant. لانسيت 341, 860–861 (1993).

Park, S.-H. وآخرون. Subinfectious hepatitis C virus exposures suppress T cell responses against subsequent acute infection. نات. Med. 19, 1638–1642 (2013).

Werner, J. M., Abdalla, A., Gara, N., Ghany, M. G. & Rehermann, B. The hepatitis B vaccine protects re-exposed health care workers, but does not provide sterilizing immunity. أمراض الجهاز الهضمي 145, 1026–1034 (2013).

Zhao, J. et al. Airway memory CD4 + T cells mediate protective immunity against emerging respiratory coronaviruses. Immunity 44, 1379–1391 (2016).

McKinstry, K. K. et al. Memory CD4 + T cells protect against influenza through multiple synergizing mechanisms. J. كلين. استثمار. 122, 2847–2856 (2012).

Tan, C. W. et al. A SARS-CoV-2 surrogate virus neutralization test based on antibody-mediated blockage of ACE2–spike protein–protein interaction. نات. التكنولوجيا الحيوية. https://doi.org/10.1038/s41587-020-0631-z (2020).


T cell

سيراجع محررونا ما قدمته ويحددون ما إذا كان ينبغي مراجعة المقالة أم لا.

T cell، وتسمى أيضا T lymphocyte, type of leukocyte (white blood cell) that is an essential part of the immune system. T cells are one of two primary types of lymphocytes—B cells being the second type—that determine the specificity of immune response to antigens (foreign substances) in the body.

T cells originate in the bone marrow and mature in the thymus. In the thymus, T cells multiply and differentiate into helper, regulatory, or cytotoxic T cells or become memory T cells. They are then sent to peripheral tissues or circulate in the blood or lymphatic system. Once stimulated by the appropriate antigen, helper T cells secrete chemical messengers called cytokines, which stimulate the differentiation of B cells into plasma cells (antibody-producing cells). Regulatory T cells act to control immune reactions, hence their name. Cytotoxic T cells, which are activated by various cytokines, bind to and kill infected cells and cancer cells.

Because the body contains millions of T and B cells, many of which carry unique receptors, it can respond to virtually any antigen.

محررو Encyclopaedia Britannica تمت مراجعة هذه المقالة وتحديثها مؤخرًا بواسطة Adam Augustyn ، مدير التحرير ، المحتوى المرجعي.


شاهد الفيديو: تفعيل الخلايا التائية القاتلة ضد خلايا معينة علم المناعة (قد 2022).


تعليقات:

  1. Grogal

    يتم الاحتفاظ بالدعامة ، والتي يتم الاحتفاظ بها

  2. Malale

    منحت ، هذه الفكرة الرائعة تم نقشها للتو

  3. Axel

    لا مصيبة!

  4. Acwellen

    بالنسبة لي ، يتم الكشف عن المعنى في أي مكان ، فقد قام Afftor بأقصى حد ، الذي أحترمه!



اكتب رسالة